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結構簡單，機制不明的富馬酸二甲酯，如今已給渤健累計帶來了250億美元的收入，新藥前沿在本文詳細介紹該產品的開發歷程和上市后的專利糾葛，希望給國內企業在創新方面提供新的思路，并在知識產權保護方面汲取經驗。
在新藥研發的歷史上，提到富馬酸二甲酯，可能更多的業內人士會非常感慨：
這種以前常用的化工原料，結構簡單，而且作為藥物開發上市后治療作用機制不明的產品，如今已給渤?。˙iogen Idec）累計帶來了250億美元的收入，占到該公司總收入的40%，并且該產品仍在為渤健繼續帶來豐厚的收益。
富馬酸二甲酯開發史
富馬酸二甲酯的醫學用途，其實早在上世紀50年代，德國和瑞典的醫生就開始使用富馬酸酯外敷到皮膚上來治療銀屑病，但這些應用僅僅是根據醫生的經驗，并且只能通過配方藥師來制成復方膏劑。直到一家瑞士藥企富瑪法姆股份公司（Fumapharm AG）開始根據這些經驗開發銀屑病藥物，最終富馬酸二甲酯才進入臨床實踐。
總部位于瑞士盧塞恩私有制藥公司富瑪法姆股份公司成立于1983年，致力于為醫療需求未得到滿足的患者開發源自富馬酸酯的療法。在與渤健合作之前，富瑪法姆有兩種產品：在德國已上市用于治療銀屑病的商業產品FUMADERM®和處于臨床階段產品BG-12（富馬酸二甲酯）。
FUMADERM®腸溶片
FUMADERM®是含有富馬酸酯的口服腸溶片，于1994年在德國獲得批準，用于治療中度至重度尋常型銀屑病。該產品是一種混合物，活性成分包括：
富馬酸二甲酯
富馬酸氫乙酯、鈣鹽（2：1）
富馬酸氫乙酯、鎂鹽（2：1）
富馬酸氫乙酯、鋅鹽（2：1）
2003年10月，渤健從富瑪法姆獲得了BG-12世界范圍內獨家專有權，以開發和銷售該款具有免疫調節作用機制的口服富馬酸酯衍生物。渤健和富瑪法姆對BG-12在包括多發性硬化癥（MS）和銀屑病在內的多種疾病中的作用進行著研究。
2006年5月31日，渤健和富瑪法姆宣布，兩家公司已經簽署了關于渤健以2.2億美元收購富瑪法姆的最終協議。渤健從而獲得了后者上市產品FUMADERM®，以及繼續開發BG-12。
關于協議
根據收購協議，渤健每完成相關產品（FUMADERM®和Tecfidera®）10億美元累計銷售額，就要支付富瑪法姆3億美元，直到總銷售額累計達到200億美元為止。目前僅Tecfidera®銷售額就遠遠超過200億美元。
2011年，渤健宣布了DEFINE和CONFIRM這兩項全球性，安慰劑對照的3期臨床試驗的陽性數據，該試驗評估了240 mg BG-12，為期兩年，每天兩次或每天三次治療多發性硬化癥。研究表明BG-12治療后多發性硬化癥疾病活動次數顯著減少，同時具有良好的安全性和耐受性。
2012年2月28日，渤健宣布已向美國食品藥品管理局（FDA）提交BG-12新藥上市申請（NDA）。
2012年5月9日，渤健宣布美國FDA和歐盟監管機構歐洲藥品管理局（EMA）已接受BG-12用于治療多發性硬化癥的上市申請。
2012年10月18日，渤健宣布，FDA將BG-12處方藥用戶收費法案（PDUFA）的初始審核日期延長3個月，屬于標準的延長期限。
2013年3月27日，FDA批準BG-12上市，商品名為Tecfidera®，規格為120mg、240mg，劑型為緩釋膠囊（Delayed-Release Capsules），內容物為速釋片（simple immediate release tablet）。
Tecfidera®
適應癥：用于治療成人復發型多發性硬化癥（RMS），包括臨床孤立綜合征、復發緩解性疾病、活動性繼發進展性疾病。
用法用量：口服，起始劑量為120mg，2次/天。7天后，劑量應增加至維持劑量240mg，2次/天。
整粒吞服，不要將膠囊內容物壓碎，咀嚼或撒在食物上。
可隨食物或不隨食物服用。
作用機制：富馬酸二甲酯（DMF）在多發性硬化癥中發揮治療作用的機制尚不清楚（unknown）。DMF和代謝物富馬酸單甲酯（MMF）在動物和人體內和體外激活核因子相關因子2（NRF2）途徑。Nrf2通路參與細胞對氧化應激的反應。MMF已被確定為體外的煙酸受體激動劑。
2014年1月30日Tecfidera®獲EMA批準，規格為120mg、240mg，劑型為腸溶膠囊（gastro-resistant hard capsules），內容物為腸溶微片（enteric-coated microtablets）。
2016年12月19日Tecfidera®在日本獲得批準，日文商品名為テクフィデラ®，規格為120mg、240mg，劑型為膠囊（カプセル/capsules），內容物為白色至灰白色微片（白色～灰白色のマイクロ錠）。
2020年2月15日，富馬酸二甲酯腸溶膠囊在我國提交上市申請，目前正在審評中。
Tecfidera®一上市就有不俗表現，2013年銷售額就達到了8.76億美元，2019年增長到44.33億美元。在過去5年里，該產品的每年銷售金額就占到渤健公司當年總收入的40%左右。
專利保護：攻防拉鋸戰
對于新藥，專利保護無疑是開發者獲取產品上市后利益最大化的常規和有效手段。作為Tecfidera®活性成分富馬酸二甲酯，盡管化合物在結構上缺乏“新穎性”不能受到專利保護，但作為原研公司的渤健和富瑪法姆仍對其進行了一系列的專利布局來爭取獲得更長的市場壟斷時間。
從Tecfidera®獲批上市之時期，渤健獲得該藥物在歐美地區的多項專利保護，不過如今，已有部分專利陸續到期。值得一提的是，2008年2月，渤健申請了一系列劑量專利，并且分別在美國（US8399514）和歐洲（EP2137537）獲得授權，進而對富馬酸單甲酯、富馬酸二甲酯或其組合來治療多發性硬化癥，而活性成分劑量為480mg/day（口服），從而把Tecfidera®的專利保護期延長到了2028年。
如果故事到此，對于渤健來說無疑是最完美的結局，然而——
Forward Pharma的出現徹底打亂了渤健的美夢。從Forward Pharma公司網站中的介紹（About us）就可以知道兩家公司的糾葛：
Forward Pharma A/S是一家丹麥生物制藥公司，于2005年開始開發DMF的專有配方，用于治療炎癥和神經系統疾病。公司通過許可協議向渤健授予了其所有IP的不可撤銷的許可，并于2017年2月從渤健收到了不可退還的現金費用12.5億美元，并于2017年9月通過減資向股東返還9.177億歐元。Forward Pharma公司有機會從渤健獲得Tecfidera®或其他DMF產品在美國以外用于多發性硬化癥的凈銷售額的特許權使用費，其中包括在歐洲，關于EP2801355專利異議程序的有利結果，包括對此的任何上訴。
然而，就是Forward Pharma公司的EP2801355專利，對富馬酸二甲酯一個劑量/劑型保護（480mg/day口服），讓渤健為此付出了沉重的代價。
2017年1月，簽訂了Biogen Swiss Manufacturing GmbH，Biogen International Holding Ltd.，Forward Pharma和某些關聯方之間的和解和許可協議，該協議自2017年2月1日起生效。渤健獲得了Forward Pharma與Tecfidera®相關知識產權的全球許可。作為交換，渤健向Forward Pharma支付了12.5億美元的現金。不過2家公司針對EP2801355專利在歐美繼續進行著博弈。
在美國：2017年3月，美國專利商標局（USPTO）對該知識產權糾紛做出了有利于渤健的裁決。Forward Pharma向美國聯邦巡回上訴法院提起上訴。美國聯邦巡回上訴法院維持了美國專利商標局2017年3月的裁決，并于2019年1月駁回Forward Pharma的復審請求書。
在歐盟：2018年3月，歐洲專利局（EPO）撤銷了Forward Pharma的歐洲專利EP2801355。Forward Pharma已向EPO上訴技術委員會（TBA）提出上訴，并將于2020年6月18日舉行聽證會。但是，由于新型冠狀病毒2019（COVID-19）大流行，聽證會可能會延遲。
在中國專利布局：富瑪法姆股份公司1999年提交了用途專利CN99812388.9（駁回）及分案申請CN200410011769.X（專利期滿）。此外，該藥物多項制劑專利申請正在實審中：CN201380018792.9，CN201680047251.2（富馬酸二甲酯顆粒和其藥物組合物），CN201580073821.0，CN201580073821.0，CN201780016727.0（包含富馬酸二甲酯的藥物珠粒制劑）。
當渤健與Forward Pharma正在對EP2801355專利進行著拉鋸戰式博弈之時。渤健公司自己的US8399514專利在美國遭遇到了仿制藥企業的挑戰。仿制藥巨頭邁蘭（Mylan）便是最為積極挑戰者之一。
2019年2月，邁蘭對US8399514項專利提出了跨部門審查（IPR）挑戰。如果挑戰成功，Tecfidera®仿制藥最早就會在2021年上市，這對于原研產品在美國的銷售金額將會是致命一擊。
2020年2月5日，美國專利復審委員會（PTAB）就邁蘭針對Tecfidera®的US8399514專利提出的無效請求做出了裁決，裁決認定邁蘭無法證明US8399514專利權利要求1-20的不可專利性，維持US8399514專利權有效。此項裁決對于渤健無疑是個重大勝利，渤健終于可以暫時松一口氣了。
然而，圍繞著Tecfidera®專利的糾葛以及對未來產品升級換代的綜合考慮，渤健和Alkermes公司合作開發的Vumerity®（diroximel fumarate，富馬酸地昔洛韋）于2019年10月29日獲得FDA批準上市。富馬酸地昔洛韋是一種口服富馬酸鹽的前體，在體內會迅速轉化為富馬酸單甲酯，即富馬酸二甲酯的相同活性代謝產物。Vumerity®在試驗的主要終點上表現顯著優于Tecfidera®，且嚴重胃腸道副作用明顯減少。不過從上市來，2019年第四季度和今年第一季度，Vumerity®的銷售金額僅為500萬美元和200萬美元。
正如咨詢公司IDEA Pharma的首席執行官Mike Rea先生所言：“醫藥公司的成功不但需要發現和開發有意義的候選藥物（發明），還需要將它們成功推向市場，帶給患者（創新）。”【發明和創新：阿斯利康和羅氏各占榜首】富馬酸二甲酯的故事無疑是新藥開發歷史中最成功的“創新”案例之一。當尋找新化合物難度越來越大，而生物藥開發成本越來越高之時，富馬酸二甲酯的開發無疑為我們新藥開發提供了新的思路。與此同時，對于舊化合物的新用途/劑型開發的專利保護無疑是新的挑戰。