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日前，渤健重磅多發性硬化藥物「富馬酸二甲酯腸溶膠囊」已于近日在國內取得批準文件。
富馬酸二甲酯（dimethyl fumarate，Tecfidera）是渤健多發性硬化市場銷售額最高的一款藥物，它最初是一種抑菌防霉的工業原料，后被Fumapharm AG公司開發用于臨床，2003年渤健從Fumapharm AG公司獲得富馬酸二甲酯全球范圍內的獨家專有權。2006年渤健通過以2.2億美元的價格收購Fumapharm AG公司，獲得后者的富馬酸二甲酯（BG-12）和FUMADERM?（一種含富馬酸酯的口服腸溶片，1994年在德國被批準用于治療中度至重度尋常型銀屑病）。
2013年3月，Tecfidera在美國被批準用于治療復發型多發性硬化（MS），2014年1月又在歐洲獲批。根據渤健2019年底發布的新聞稿，Tecfidera已在69個國家/地區獲得批準，已有41.5萬例患者接受了臨床試驗或處方治療。
然而，目前Tecfidera治療MS的作用機制尚不完全明確。據文獻報道，富馬酸二甲酯（DMF）和代謝物富馬酸單甲酯（MMF）在動物和人體內、外能激活核因子相關因子2（NRF2）途徑，從而減輕活性氧對細胞的損害。Nrf2屬于Cap-n-collar (CNC)調節蛋白家族，是一種含有亮氨酸基本結構的轉錄因子，它及其信號通路與自身免疫性疾病等多種疾病的發生和發展密切相關。
隨著專利懸崖以及競品的出現，Tecfidera 2020年銷售額已開始出現下滑。值得一提的是，Tecfidera自2017年到2019年連續三年穩居全球MS藥物銷售額排行榜榜首，但在2020年排名下滑，落后于羅氏的Ocrevus（奧瑞珠單抗，2020年銷售額達43.26億瑞士法郎）。
不過，目前渤健已經推出了Tecfidera的升級版本Vumerity，它是富馬酸單甲酯（MMF）前藥，可在體內快速轉化為MMF，具有更好的胃腸道耐受性和安全性，已于2019年10月在美國獲批，2020年銷售額達0.64億美元。
在國內，Tecfidera的上市申請于2020年2月被CDE受理（相關受理號為JXHS2000013/14），隨后又被納入優先審評范圍。2020年11月，該藥被CDE納入《第三批臨床急需境外新藥名單》。時隔一年兩個月，Tecfidera在國內正式獲批。
Tecfidera火速在國內獲批是因為NMPA參考了其全球關鍵性三期研究DEFINE 和CONFIRM的數據。這兩項研究共入組2600多名患者，其中DEFINE研究結果顯示：使用兩年時，與安慰劑相比，富馬酸二甲酯（每日兩次）顯著降低53%的年復發率（ARR）（P<0.001）及38%的殘疾進展風險（P=0.005）。CONFIRM 研究結果顯示：使用兩年時，與安慰劑相比，富馬酸二甲酯（每日兩次）顯著降低34%的年復發率（ARR）（p = 0.0020）。
富馬酸二甲酯入局，國內MS市場或將動蕩
多發性硬化（MS）是一種嚴重、終身、進行性、致殘性中樞神經系統脫髓鞘疾病，主要表現為肌肉無力、疲勞、疼痛、認知障礙和視覺問題，已成為非外傷致殘的主要原因。患者由于身體逐漸硬化，被稱為"木偶人"。該病好發于20-40歲青壯年，據統計全球約2000多萬MS患者，其中女性約占2/3。2018 年 5 月，MS 被列入國家衛生健康委員會等五部門聯合制定的《第一批罕見病目錄》，
根據病程，MS分為四型，即復發緩解型（RRMS 約占85%）、繼發進展型（SPMS）、原發進展型（PPMS 約占10%）和進展復發型（PRMS 約占5%），其中80% RRMS可發展為SPMS。疾病修正治療（DMT）是MS患者緩解期的標準治療方案。
DMT通過抑制或調節免疫功能來改變MS進程，主要在MS的復發階段發揮抗炎活性、降低復發率，減少MRI 損傷的累積，穩定、延緩并適度改善殘疾狀況。目前，全球已經批準20多種DMT藥物，如干擾素、特立氟胺、芬戈莫德、富馬酸二甲酯、西尼莫德、奧扎莫德、奧法妥木單抗等。
然而，目前國內獲批治療MS的DMT藥物卻不多。近年來，隨著對罕見病的重視和藥品審批制度的改革，NMPA批準了4款DMT藥物，即特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德和富馬酸二甲酯。除了富馬酸二甲酯，另外三款藥物均通過醫保談判成功入圍2020年國家醫保。不過富馬酸二甲酯的獲批上市，仍有望與另外三款藥物爭奪國內MS市場。此外，諾華的奧法妥木單抗也已在國內遞交上市申請（相關受理號為JXSS2000049）。
? 特立氟胺是賽諾菲開發的一種口服嘧啶合成酶抑制劑和免疫調節劑，主要通過抑制二氫乳清酸脫氫酶阻止淋巴細胞中嘧啶的合成，2012年9月在美國被批準用于治療成人復發型MS（商品名為 Aubagio），2013 年 9 月在歐盟獲批，2020年其銷售額高達20.45億歐元。
? 芬戈莫德和西尼莫德均屬于選擇性1-磷酸鞘氨醇受體（S1PR）調節劑，與淋巴細胞中的S1P1亞型受體相結合，防止它們進入MS患者的中樞神經系統，從而達到抑制炎癥的效果。其中芬戈莫德于2010年9月被FDA批準，2020年銷售額達30.03億美元，西尼莫德于2019年3月被FDA批準，2020年銷售額達1.7億美元。
我國藥企在MS藥物市場研發上較為落后，不過已有多家企業開始布局，其中海納制藥/盛世泰科和辰欣藥業已先后遞交特立氟胺片的4類仿制藥上市申請，廣東東陽光藥業遞交鹽酸芬戈莫德膠囊的上市申請。此外，我國藥企還自主研發了多款MS新藥，如康乃馨藥的S1P1調節劑CBP-307、百奧泰的CD20靶向單抗BAT-4306F、和黃醫藥首創的脾酪氨酸激酶（Syk）靶向藥物HMPL-523。