624-49-7/Biogen富馬酸二甲酯在華獲批上市，2020年全球銷售額38.41億美元

4月15日， Biogen開發(fā)的富馬酸二甲酯腸溶膠囊(dimethyl fumarate) 已獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。用于包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解型、活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化成年患者的治療。

多發(fā)性硬化癥（MS）是一種終身、進(jìn)行性、自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病，是年輕人非創(chuàng)傷性神經(jīng)功能障礙的第二大常見原因。該疾病會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成損害，導(dǎo)致身體殘疾以及包括運(yùn)動(dòng)、視覺和認(rèn)知在內(nèi)的神經(jīng)功能損害，MS的嚴(yán)重程度和具體癥狀因人而異。在中國，大約僅有10%的確診患者正在接受治療。復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥是MS最常見形式，占85%的比例。

MS于2018年5月被列入中國首個(gè)罕見病目錄，該目錄由5個(gè)機(jī)構(gòu)共同制定，以支持罕見病的診斷和治療。2020年4月，NMPA啟動(dòng)了優(yōu)先審評(píng)程序，利用Tecfidera在主要獨(dú)立審查市場開展的試驗(yàn)的臨床證據(jù)來評(píng)估其療效和安全性。2020年11月，Tecfidera被NMPA藥品審評(píng)中心列入《第三批臨床急需境外新藥名單》。

Tecfidera獲得NMPA批準(zhǔn)是基于全球性、關(guān)鍵III期DEFINE和CONFIRM研究積極結(jié)果，這兩項(xiàng)研究合計(jì)招募了超過2600例患者。DEFINE研究中，與安慰劑相比，接受Tecfidera（每日2次）兩年治療患者的年復(fù)發(fā)率下降了53%(p<0.0001)。CONFIRM研究中，與安慰劑相比，每日服用2次Tecfidera在兩年內(nèi)將復(fù)發(fā)患者比例降低了34% (p=0.0020)。

富馬酸二甲酯是工業(yè)上常用的防潮防霉原料，分子結(jié)構(gòu)簡單，化合物本身并不受專利保護(hù)。然而，作為多發(fā)性硬化癥治療藥物的Tecfidera受到一系列治療方法及醫(yī)藥用途專利的保護(hù)。

針對(duì)中國市場，Biogen布局了一系列專利。1999年10月申請(qǐng)的醫(yī)藥用途專利CN1182844C及分案CN1615839A保護(hù)了用于治療自身免疫疾病的含富馬酸二烷基酯的微片或微丸的藥物制劑，該專利已屆滿失效。2006年10月的專利申請(qǐng)CN101304732A要求保護(hù)含40-50%wt富馬酸酯的藥物組合物，該申請(qǐng)已視撤失效。2010年1月的專利申請(qǐng)CN109044985A要求保護(hù)呈溶蝕骨架片劑形式的藥物制劑，目前仍在審查中。2014年8月，F(xiàn)uma Pharma（Tecfidera原研公司）同樣就溶蝕骨架片劑的藥物制劑申請(qǐng)了專利CN109453133A，并進(jìn)一步限定了治療多發(fā)性硬化癥的用途，目前該申請(qǐng)仍在審查中。

此后，在2015-2016年間，Biogen又申請(qǐng)了多發(fā)性硬化癥的醫(yī)藥用途專利CN107106530A、緩釋片劑專利CN107205942A和要求保護(hù)用于制備緩釋制劑的富馬酸二甲酯顆粒的專利CN107920997A，上述專利申請(qǐng)均在審查中。

值得一提的是，為了盡量延長“法定壟斷”期，Biogen在2008年2月申請(qǐng)了一組限定“劑量”的醫(yī)藥用途專利WO2008097596A2，雖然未進(jìn)入中國，但其美國同族US8399514B2獲得授權(quán)，專利保護(hù)的是用富馬酸單甲酯、富馬酸二甲酯或其組合來治療多發(fā)性硬化癥，而活性成分劑量為480 mg/天。雖然這些專利的權(quán)利要求范圍非常窄，但“精準(zhǔn)”地保護(hù)了Tecfidera且不易規(guī)避，因?yàn)槿绻麨榱艘?guī)避專利改變劑量，就會(huì)使得療效顯著變差和/或副作用顯著增強(qiáng)。

2020年2月5日，美國專利復(fù)審委員會(huì)PTAB就邁蘭（Mylan）挑戰(zhàn)專利US8399514B2進(jìn)行多方審查，裁決邁蘭沒能證明該專利權(quán)利要求1-20的無效，最終Biogen維持了專利有效，Tecfidera也通過該專利將保護(hù)期延長至2028年。

目前國內(nèi)該品種獲批臨床的仿制藥廠家多達(dá)9家，僅成都百裕和山東百諾正在開展BE研究。

富馬酸二甲酯最早于2013年3月獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Tecfidera。是繼芬戈莫德、特立氟胺之后全球上市的第3款口服多發(fā)性硬化癥藥物，也是Biogen的頭牌產(chǎn)品，2020年全球銷售額達(dá)到38.41億美元，占到Biogen公司總收入的28.4%。此外Tecfidera的升級(jí)版本Vumerity（富馬酸地洛西美）也于2019年10月獲FDA批準(zhǔn)上市，具有更好的胃腸道耐受性和安全性。2020年Vumerity的銷售額為0.64億美元