621-72-7 / 地巴唑的合成方法

背景技術

地巴唑有舒張血管、降低血壓及解除平滑肌疫李和興奮脊髓作用，用于高血壓、屯、絞痛、妊娠毒血癥、胃腸道疫李、脊髓灰質炎后遺癥及外周性面神經麻搏等。目前，關于地巴唑的合成文獻較多，文獻HelveticaChimicaActa-Vol.(94(2011)，1860?1874)報道了地巴唑的合成方法，即鄰苯二胺和苯己酸為原料，在棚酸催化下，在高溫下反應得到地巴唑，該方法的缺點是，需要使用酸作為催化劑。

引中國專利化200910143972.5公開了一種地巴唑鹽酸鹽的制備方法，包括下步驟：鄰苯二胺和苯己酸溶解在醇類溶劑中，加入脫水劑，升溫至100?130°C并在該溫度保溫反應；將反應液冷卻至室溫，抽濾，濾液減壓回收溶劑至干；加水溶解，調抑、加活性炭脫色過濾，濾液冷卻結晶干燥得地巴唑鹽酸鹽；其中，所述脫水劑為二環己基碳二亞胺、1-己基-3-(3-二甲胺基丙基）碳二酷亞胺鹽酸鹽、N，N-幾基二咪挫、正丙基磯酸酢。該方法醇類溶劑作為縮合反應的催化劑和溶劑，采用廉價的脫水劑，避免了使用強酸作為催化劑的高腐蝕性，并大大降低了反應的溫度，提高了反應速率，縮短反應時間；并且反應溶劑可W循環套用，節約了生產成本。但該方法仍需要使用大量的有機溶劑和有機脫水劑，不利于環境保護。

中國專利化201010242848.7公開了一種地巴唑的制備方法，其步驟是；A、將鄰苯二胺和濃鹽酸的投料按摩爾比為1:1.05-1.2加熱反應制備鄰苯二胺鹽酸鹽，溫度控制在70-80°C，反應時間在30-45min;B、將A步驟中的地巴唑鹽酸鹽和Ce&CHs-R按投料比例按摩爾比為1:1.06-1.2在160-2001：反應縮合反應，反應時間；1-1.5小時；制得地巴唑。

該方法方法簡單，操作方便，原料成本低廉，且收率高，對環境也無污染，非常適于工業化生產，生產地巴唑的收率可高達96.2%。但該方法由于需要先生成地巴唑鹽酸鹽，仍需使用強腐蝕性的濃鹽酸，對設備的腐蝕性強。

發明內容

本發明的目的是提供一種綠色環保的地巴唑及其鹽的合成方法，該方法沒有使用到有機溶劑與催化劑，幾乎沒有三廢，且收率高，非常適合工業化大生產。

本發明鄰苯二胺與苯己酸為原料，不添加任何催化劑及溶劑，在氮氣保護下，在一定溫度條件下進行反應，反應結束后，降至一定溫度，往反應液中加入熱水，冷卻過濾，得地巴唑鹽基（即地巴唑)，將地巴唑鹽基在水中與鹽酸成鹽精制即得地巴唑。本發明的合成路線如圖1所示。

本發明提供的地巴唑及其鹽的合成方法具體如下：

一種地巴唑的合成方法，包括如下步驟：

將鄰苯二胺和苯己酸摩爾比1;1?1.5的配比加入到反應容器中，先用氮氣置換至無氧，再持續充氮氣保護，先升溫至80°C?100°C，待物料全部融化后，攬拌，升溫至140°C?160°C保溫1?4小時，然后再升溫至180°C?200°C保溫1?4小時，之后降溫至80°C?100°C，往反應液中加入熱水，熱水溫度為80°C?95°C，加完后，攬拌均勻，降溫，過濾，得到地巴唑。

從提高反應收率等角度考慮，優選，鄰苯二胺、苯己酸的摩爾比為1;1.1?1.2。充氮氣保護后，優選先升溫至90°C?95°C，待物料全部融化后，攬拌，升溫至145°C?150°C保溫2?3小時，然后再升溫至185°C?190°C保溫2?3小時，之后降溫至90°C?95°C，往反應液中加入熱水，熱水溫度為85°C?90°C，加完后，攬拌均勻，降溫，過濾，得到地巴唑。

所述的用氮氣置換至無氧，優選用氮氣置換3次，基本可達到所需效果。

合成方法

往反應瓶中加入50g(0.4624mol)鄰苯二胺，72.4g(0.5318mol)苯己酸，先用氮氣置換3次，再持續充氮氣保護，升溫至90°C，待物料全部融化后，開攬拌，升溫至145°C，保溫2小時，再升溫至185C，保溫2小時，隨后降溫至90C，加入800ml85℃熱水，攬拌均勻后，降溫至60°C，過濾，得地巴唑鹽基濕品，干燥后得干品91.5g，摩爾收率為95%(鄰苯二胺計)。