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1.3.5-三甲氧基苯是一種白色結(jié)晶粉末，不溶于水，是重要的有機(jī)合成中間體，主要用于醫(yī)藥制造以及農(nóng)藥的合成等領(lǐng)域，是合成末梢血管障礙的擴(kuò)張新藥丁咯地爾Bulllomedil的重要原料。1.3.5-三甲氧基苯最初由德國(guó)拜耳公司開(kāi)發(fā)。安徽師范大學(xué)有機(jī)化學(xué)研究所胡益民等對(duì)以六氯代苯為原料進(jìn)行醚化、脫氯二步反應(yīng)制備1.3.5-三甲氧基苯開(kāi)展了研究，收率為67.5％。收率偏低，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
方法1：一種1.3.5-三甲氧基苯的制備方法，包括如下基本步驟：
A)首先向反應(yīng)釜中加入定量苯胺和5-20倍苯胺質(zhì)量的水，再將1-10倍苯胺質(zhì)量的純度為20-30％的氫溴酸滴加入釜內(nèi)，用蒸汽加熱的方法將反應(yīng)釜內(nèi)的溫度升高到50-75℃，并保溫1-4小時(shí)；保溫時(shí)間到的時(shí)候，采用冷卻水將反應(yīng)釜內(nèi)的溫度降低到10-40℃，并滴加用氫溴酸稀釋過(guò)的溴素，這里采用的溴素質(zhì)量為上述苯胺質(zhì)量的5.2-5.3倍，用于稀釋溴素的氫溴酸的質(zhì)量為溴素質(zhì)量的1-3倍；滴加溴素完畢后，再將反應(yīng)釜內(nèi)的溫度升溫到45-65℃，保溫1-3小時(shí)，然后冷卻到室溫；放出反應(yīng)釜內(nèi)的物料，用抽濾罐過(guò)濾，分離出其中的氫溴酸循環(huán)使用，剩余物料經(jīng)水洗3-6次，洗去其中易溶于水的雜質(zhì)，水洗時(shí)每次用水量為物料質(zhì)量的5-10倍。將剩余不溶于水的物料烘干得到2.4.6-三溴苯胺，烘干溫度為100-120℃，烘干時(shí)間為5-10小時(shí)，測(cè)得水分小于0.1％即可停止烘干。
B)首先將定量的第一組分無(wú)水乙醇加入反應(yīng)釜內(nèi)，再加入上述烘干后的2.4.6-三溴苯胺，加入的2.4.6-三溴苯胺與第一組分無(wú)水乙醇質(zhì)量比為1∶3-5，開(kāi)啟攪拌，再加入反應(yīng)釜內(nèi)2.4.6-三溴苯胺質(zhì)量的20-40％的亞硝酸鈉；將反應(yīng)釜內(nèi)溫度升高到50-70℃，保溫1-3小時(shí)；然后取乙醇和硫酸的混合液滴加進(jìn)反應(yīng)釜內(nèi)，所述乙醇和硫酸的混合液中無(wú)水乙醇和濃硫酸的質(zhì)量均為反應(yīng)釜內(nèi)2.4.6-三溴苯胺質(zhì)量的70-90％；濃硫酸是濃度為98％以上的硫酸。上述乙醇和硫酸的混合液全部滴加完成以后，控制反應(yīng)釜內(nèi)的溫度保持在60-80℃，保溫回流3-10小時(shí)，將反應(yīng)釜內(nèi)的溫度降到室溫，放出反應(yīng)釜內(nèi)的物料，用抽濾罐過(guò)濾，分離出其中的乙醇循環(huán)使用，剩余物料經(jīng)水洗5-6次，洗去其中易溶于水的雜質(zhì)，水洗時(shí)每次用水量為物料質(zhì)量的5-10倍，將不溶于水的物料烘干即可得到1.3.5-三溴苯。
步驟C)，先將純度為27.5-31％的甲醇納的甲醇溶液用真空抽入高壓鍋，開(kāi)啟攪拌。所述甲醇納的甲醇溶液是將甲醇納溶解在甲醇中得到的液體。在這個(gè)甲醇納的甲醇溶液中加入上述1.3.5-三溴苯，甲醇納的甲醇溶液的質(zhì)量為1.3.5-三溴苯質(zhì)量的8-10倍，攪拌0.5-2小時(shí)后，將相當(dāng)于1.3.5-三溴苯質(zhì)量1-5％的氯化亞銅倒入高壓鍋內(nèi)，密封鍋蓋后繼續(xù)攪拌0.5-2小時(shí)；然后對(duì)高壓鍋加熱，當(dāng)高壓鍋內(nèi)壓強(qiáng)達(dá)到0.1-0.3Mpa時(shí)，停止加熱，此時(shí)由于高壓鍋內(nèi)的發(fā)生放熱反應(yīng)，鍋內(nèi)壓力會(huì)繼續(xù)上升。當(dāng)鍋內(nèi)壓強(qiáng)達(dá)到0.4-0.6Mpa時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí)，同時(shí)采用加熱或者降溫的方法使高壓鍋內(nèi)的壓強(qiáng)保持在0.4-0.9Mpa，保持5-10小時(shí)；然后降溫使鍋內(nèi)壓強(qiáng)降到0.05-0.1Mpa，通過(guò)鍋內(nèi)自身壓強(qiáng)將料液壓到蒸餾釜中；不開(kāi)攪拌，對(duì)蒸餾釜加熱，使蒸餾釜內(nèi)的溫度溫度保持在60-100℃，蒸5-10小時(shí)，將蒸出的甲醇放入甲醇回收桶；然后關(guān)閉甲醇儲(chǔ)罐排空閥，對(duì)蒸餾釜抽真空，真空度在-0.01--0.08Mpa，溫度控制在60-80℃，蒸餾時(shí)間約1-4小時(shí)，將蒸出的甲醇放入甲醇回收桶；放出蒸餾釜中的物料，得到粗品1.3.5-三甲氧基苯。
方法2：1，3，5-三甲氧基苯的合成方法，包括以下步驟：
1)將甲醇、催化劑混勻，通入氬氣，控制壓力為7個(gè)大氣壓，控制溫度至135℃，維持30min，滴加由1，3，5-三溴苯和甲苯組成的溶液，控制該溶液的滴加時(shí)間為45min，溶液加畢后開(kāi)始滴加三乙胺，控制三乙胺的滴加時(shí)間為10min，三乙胺加畢，升高溫度至165℃，升高壓力至11個(gè)大氣壓，然后繼續(xù)反應(yīng)11h反應(yīng)結(jié)束。催化劑的制備方法為：將氧化鈉、氧化鋇混合后研磨，過(guò)700目篩后，取篩下物于800℃活化，得到的混合物與葡聚糖凝膠混合研磨，過(guò)500目篩得到；氧化鈉與氧化鋇的重量比為1：0.32；活化后的混合物與葡聚糖凝膠的重量比為1：55；所述葡聚糖凝膠型號(hào)為G-25。1，3，5-三溴苯與甲醇的摩爾比為1：95，1，3，5-三溴苯與催化劑的重量比為1：0.22，1，3，5-三溴苯與甲苯的用量比為1g：6.5ml，所述1，3，5-三溴苯與三乙胺的摩爾比為1：1.22。
2)將體系冷卻后，過(guò)濾除去固體，濾液加入到5倍體積的水中，然后用氯仿提取，提取液用無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮蒸除溶劑得產(chǎn)物。摩爾產(chǎn)率99.5％，GC純度98.9％。
[1] CN200910210382.X一種1.3.5-三甲氧基苯的制備方法
[2] CN201811405135.0鹽酸丁咯地爾中間體1，3，5-三甲氧基苯的合成方法