62009-47-6/2-氨基丙二酰胺的制備和應用

背景及概述^[1]

2-氨基丙二酰胺是一種醫藥中間體，可由2-氨基丙二酸乙脂一步制備得到。有文獻報道2-氨基丙二酰胺可用于制備中間體2-氨基丙二腈、2-甲基-5-甲酸吡嗪和利奧西呱。

制備^[1]

稱取2-氨基丙二酸乙脂17.5g，50％氯化銨水溶液22g，100度下加熱回流2個小時， 反應結束后，過濾，60度下熱風干燥8小時，得到白色10.2g2-氨基丙二酰胺，收率為87％。

應用^[1-3]

應用一、

2-氨基丙二酰胺可用于制備2-氨基丙二腈。方法如下：

稱取2-氨基丙二酰胺15克，加入甲苯150毫升，攪拌狀態下分批加入固體光氣15 克，加熱回流12個小時，反應結束后，加入20％氫氧化鈉20克，淬滅過量的光氣，并用甲苯萃 取，脫水，并濃縮甲苯層，得到8.8g的2-氨基丙二腈。

應用二、

2-甲基-5-甲酸吡嗪是一種重要的醫藥中間體，主要用來制備重要的降糖藥格列吡嗪以及新一代長效降血脂藥阿昔莫司，同時，其衍生物2-甲基-5-吡嗪甲酸甲酯也是治療結核病的重要藥物。CN201811532887.3提供一種制備2-甲基-5-甲酸吡嗪的方法，本發明的方法避免使用對環境危害較大的高錳酸鉀，以便宜易得的丙酮醛和2?氨基丙二酰胺為原料，經環合、水解、氯化、還原四步反應即可制備得到目標化合物2-甲基-5-甲酸吡嗪，且該反應路線收率高，副產物少，產物更純凈。

應用三、

利奧西呱(riociguat)是用于治療肺動脈高壓(pulmonaryhypertension，PH)藥 物，主要針對慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronicthrom-boembolicpulmonary hypertension,CTEPH)和肺動脈高壓(pulmonaryarterialhypertension，PAH)。

CN201510857808.6公開了一種利奧西呱的制備方法。首先以1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽和2-氨基丙二酰胺為基本原料，加入強堿和溶劑進行回流反應，制得2-[1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,5,6-三胺即化合物3；然后以化合物3和碳酸二甲酯為基本原料，溶于甲醇中反應，制得4,6-二氨基-2-[1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯即化合物5，最后將化合物5和強堿溶于甲醇中，并加入碘甲烷反應，制得利奧西呱粗品，對其重結晶，得到利奧西呱精制品。本發明制備方法總收率較高、操作簡化、易于工業化生產。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201810143901.4 一種2-氨基丙二腈的合成方法

[2] [中國發明,中國發明授權] CN201811532887.3 2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工藝

[3] [中國發明,中國發明授權] CN201510857808.6 一種利奧西呱的制備方法