61494-55-1/2-氯吡啶-3-乙酸的應用

背景及概述^[1]

2-氯吡啶-3-乙酸可用作醫藥合成中間體。如果吸入2-氯吡啶-3-乙酸，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫。

結構

制備^[1]

2-氯吡啶-3-乙酸的制備如下：將NaCN(1.3mol)溶于水(100g)中，并加入乙醇202g和1g阻聚劑對苯二酚，升溫攪拌，當溫度升至60℃時，分批加2-氯-3-氯甲基吡啶(總量1mol)，分批加料完畢后，升溫至70℃，攪拌反應2-3h(中控)，反應結束后，脫乙醇，脫畢，加水330g，并滴加NaOH(1.3mol)溶液(30％)，在50℃滴加15min，滴加完畢后在此溫度下保溫反應30min，后升溫至80℃保溫至反應結束(中控)，微負壓脫氨，脫氨完畢后(脫除氨水約為150g)，降溫，加活性炭脫出聚合物(脫色)，過濾，濾液滴加鹽酸酸析(pH3-4)，冷卻過濾，得固體2-氯-3-吡啶乙酸(CAS：61494-55-1)用水洗滌，真空干燥157.8g，HPLC外標法定量含量99.5％，收率92.1％。

應用^[1]

2-氯吡啶-3-乙酸可用作醫藥合成中間體。如制備3-吡啶乙酸鹽酸鹽，3-吡啶乙酸鹽酸鹽是重要的化工中間體，其主要是合成利塞膦酸鈉的主要中間體，利塞膦酸鈉為第三代雙磷酸鹽類治療Paget’s病及骨質疏松癥的藥物，由美國Procter&Gamble公司研制成功，并在美國、瑞典等國上市。工業上主要以下幾種合成方法：一是以喹啉羧酸-2-甲酯-3-酰氯為原料，經與重氮甲烷反應生成重氮酮再經重排反應、水解、脫羧得3-吡啶乙酸，該合成方法，需要用到較危險的重氮甲烷和貴重試劑氧化銀，且喹啉羧酸-2-甲酯-3-酰氯原料并不易得，另外，以煙酸為起始原料，經酯化、Cledsen縮合、水解脫羧制得3-乙酰基吡啶。

再經Willgerodt-Kinndler反應、水解制得3-吡啶乙酸鹽酸鹽，該方法及其改良的方法都存在后處理復雜，收率低等問題。有研究開發了一種新的3-吡啶乙酸鹽酸鹽的制備方法，該方法是以3-甲基氯化的副產2-氯-3-氯甲基吡啶通過氰化、水解制備成2-氯吡啶-3-乙酸，脫氯、成鹽、制備3-吡啶乙酸鹽酸鹽。該方法合成工藝簡單，易于工業化生產，且制備得到的目標產品純度和收率較高。

具體步驟如下：將2-氯吡啶-3-乙酸50g，配制成質量分數為25％的2-氯-3-吡啶乙酸鈉溶液，并用30％的氫氧化鈉溶液47g敷酸(體系中可能會產生部分不溶性的聚合物)，攪拌均勻后過濾，在濾液中加劑雷尼鎳催化劑20g，升溫至90-95℃，通氫反應，在常壓或1MPa壓力環境下反應，中控，等反應完畢后，過濾催化劑后，用鹽酸將濾液調pH值至4，活性炭脫色后，脫溶，脫干溶劑(成粘稠狀流體，并有晶體存在(NaCl))后，加無水乙醇100g，充分溶解后，過濾，濾液為3-吡啶乙酸的乙醇溶液，將該溶液中乙醇脫除(脫干，成粘稠狀流體，脫到后面可加適量水，將乙醇帶干)，加水50g，并加鹽酸35g，在50℃下充分成鹽后，再將溶劑水脫干(粘稠狀固體)，冷卻至常溫，加50g無水乙醇充分洗滌后，過濾，固體用部分乙醇沖洗后，干燥，即得成品3-吡啶乙酸鹽酸鹽47.5g，純度99.1％，收率95.0％。

主要參考資料

[1] CN106366034Preparation method of 3-pyridylacetic acid hydrochloride