手機掃碼訪問本站
微信咨詢
1957年科學家Heidebergex首次合成了5一氟脲嘧啶(5一FU)。開辟了抗代謝抗腫瘤藥物的新篇章。多年的臨床實踐證明5-FU的抗腫瘤療效是確切的。但也存在著很大的缺點：半衰期短、口服不規則、個體差異大，難以制成使用方便的口服制劑，毒副作用大，可引起骨髓抑制及出血性腸炎，脂溶性低，藥物對組織細胞內浸透性差，因而肋I缶床療效有一定影響。
1968年前蘇聯科學家Hiller博士成功地合成了替加氟(FT207)，替加氟具有脂溶性高，可口服，胃腸吸收迅速，半衰期長等優點其副作用僅為5-FU的七分之一，而療效指數則高2倍，成為第二代5-FU系列代表藥物。1975年，日本尾崎莊太郎首次成功地合成了第三代氟脲嘧啶類抗代謝抗腫瘤藥物-卡莫氟(HCFU)，并以Mifurol(嘧氟祿)商品名上市。國內山東濟南制藥廠獨家于1997年獲衛生部卡莫氟正式批準文號。卡莫氟：化學名稱：1-己胺基甲酰基-5-氟2，4(1H，3H)嘧啶二酮，英文化學名稱：1-(Hexylcarbamoy1)-5Fluorouaeil(英文化學名稱縮寫為HCFU)。
為抗嘧啶類抗代謝藥。是氟尿嘧啶衍生物。本品具有毒性低、抗瘤譜廣等優點。臨床用于胃癌、結腸癌、乳腺癌，可使癌腫明顯縮小，特別是對結腸癌有效率很高，通過在體內緩緩釋出氟尿嘧啶而發揮抗腫瘤作用。
主要用于消化道癌如胃癌、大腸癌、肝癌等，也用于乳腺癌。
1）急性毒性：根據山東勞衛所實驗結果，大白鼠LD5o為1150.25mg·kg，小白鼠LD50為730.71mg·kg。。根據我國化學物質毒性分級標準HCFU屬低毒性物質。
2）亞急性毒性：山東勞衛所進行的HCFU亞急性毒性試驗結果如下：①大劑量組(1日50mg·kg-1)口服3個月對大鼠肝、腎、睪丸有一定的損害，體重增長緩慢，停藥1個月后，上述損害明顯好轉，對造血系統和其它臟器無明顯影響。②小劑量組(1日5mg·kg)口服3個月狗的健康狀況一般，體重、血常規、肝腎功能，心電圖均未出現異常變化。③致畸試驗：以健康小鼠為試驗對象，HCFU按5O、25、5mg·kg叫每日3個劑量組給藥，用高倍鏡檢查精子形態，結果與陰性對照組無顯著差異。④突變與致癌作用：采用小鼠骨髓中幼紅細胞微核試驗，結果證明HCFU均無致突變作用與致癌作用。
1）吸收與分布
根據動物試驗，口服HCFU1h后血藥濃度最高，體內1～3h，胃、膀胱、腎、肝、肺、腸各部位顯示較高濃度，在胃壁中保留時間較長，對癌癥病人進行人體吸收與排泄觀察。口服HCFU后2～4h血藥濃度出現高峰，一直維持到9h。
2）代謝
HCFU在體內的代謝產物有以下幾種：CPEFU、CPRFU、OHCFU、HHCFU。
3）排泄
48h后總用量的80由尿中排出，4.9％由膽汁排出，1.2％由糞便排出，6左右由呼吸中排出。
口服：每日600～800mg，分3～4次用，連用4～6周為1療程。聯合用藥，每日600mg，分3次服用，連用2周為1療程。肝腎功能不全者應減量用藥。
主要為胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、腹部不適及食欲不振等。泌尿系統有尿頻、排尿疼痛等。偶見骨髓抑制，如白細胞、紅細胞和血小板減少，肝功能障礙。神經系統癥狀偶見語言障礙、步行障礙、定向障礙，罕見意識和知覺障礙、錐體外系癥狀、尿失禁、四肢麻木、記憶力低下等。皮膚偶見發紅、色素沉著、腫脹、水泡、糜爛及脫發等。罕見腎功能障礙癥狀如血尿、蛋白尿等。偶有心悸、胸痛和心電圖異常。
1.對本品過敏者、孕婦早期及哺乳期婦女禁用。高齡老年患者、惡病質或營養不良患者及肝腎功能不全者慎用。
2.用藥期間，應定期檢查白細胞、血小板、肝腎功能。
1.與胸腺嘧啶、尿嘧啶同服，可提高腫瘤組織中氟脲嘧啶的濃度，從而提高療效。
2.與抗膽堿藥、鎮靜藥并用，二者作用相互拮抗，不宜同用。
3.服藥后攝入酒精，可引起腦缺血樣癥狀及意識模糊，用本品后避免飲酒或乙醇類飲料或制劑。
方法1：向含有1.3g5一FU(0.01mo1)的40mL無水吡啶中，于5℃～10℃下吹入干燥光氣約1h，吹畢，通入干燥氮氣以驅走過量光氣，然后加入正己胺1.01g(0.01mo1)。攪拌1h。反應完畢后。將反應液過濾除去吡啶鹽酸鹽，濾液濃縮，殘余物用50mL氯仿溶解后，用30mL稀鹽酸洗滌2次。收集氯仿層，用無Na，SO4干燥后過濾，減壓蒸去氯仿即得HCFU，產率為80.0％。其合成路線：
方法2：先用其他原料合成異氰酸己酯.再與5一FU于高溫條件下反應制得HCFU。異氰酸己酯有不同合成方法，以正庚酸乙酯為原料與水合肼反應制得正庚酰肼，經重氮化。庫爾提斯重排反應制得異氰酸己酯。
異氰酸己酯與5-FU反應的具體實驗步驟如T(io}：1.31g5-FU(0.01mo1)、1.5g異氰酸己酯(0.012mo1)投入50mL吡啶中。加入少量4.(N，N二甲氨基).吡啶(DMAP)作催化劑，攪拌均勻，于8512～9012反應。以硅膠板點板檢測反應進程(乙酸乙酯作展開劑)。反應完畢后。減壓蒸去大部分吡啶，冷卻至室溫后加入40ml無水乙醇于O℃～5℃重結晶。過濾，粗晶再用95％乙醇二次重結晶，得白色粉末HCFU，產率90％以上。
方法3：利用固體光氣(BTC，結構式見圖)代替光氣一鍋法合成卡莫氟，取得很好的結果。其具體實驗步驟如下：將3.55g(12mmo1)固體光氣溶于20mI二氯甲烷中，冰浴0℃下磁力攪拌。1.3g(10mmo|)5-Fu溶于20mL吡啶，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加5一FU的吡啶溶液，磁力攪拌反應液至均相。滴畢，冰浴反應5～6h，撤出冰浴。通入N，0.5h以除去過量光氣。室溫滴入含1.4mL(10mmo1)正己胺的l0mL二氯甲烷溶液。以薄層硅膠板監測反應進程(乙酸乙酯作展開劑)。溫度升至50℃，反應2h，減壓蒸除大部分溶劑，在剩余物中加入20ml無水乙醇，冷至0-5℃使其重結晶。過濾，粗晶產物再用95％乙醇二次重結晶。得白色晶體化合物，產率92.7％。合成路線：
[1] 抗癌新藥——卡莫氟(HCFU)
[2] 抗癌藥物卡莫氟的合成研究進展
[3] 實用藥物手冊