61337-88-0 / 米氮氰

【背景及概況】^[1][2]

米氮平是一種去甲腎上腺素NE能和特異性 5-羥色胺5-HT能抗抑郁藥 。1996年，該藥被美國食品藥品監督管理局批準用于治療抑郁障礙。2001 年獲得國家食品藥品監督管理總局批準用于治療抑郁障礙。目前已經獲得很多的研究證據提示米氮平能有效治療各種嚴重程度的抑郁障礙，并對伴有焦慮、激越以及睡眠障礙的抑郁障礙患者有顯著療效和較好的安全性。米氮平的主要藥理作用是拮抗中樞突觸前 α2腎上腺素能自身受體及異體受體，以及特異性阻斷突觸后膜的 5-HT2和 5-HT3受體。通過阻斷 α2腎上腺素能自身受體和異體受體，可以增加 NE 和5-HT 的釋放及神經傳遞，因此，米氮平對抑郁障礙患者的情感癥狀和軀體癥狀有治療效果。突觸間隙釋放增加的 NE 通過激活位于 5-HT 能神經元胞體上的 α1受體，能直接增強 5-HT 能神經元的放電率，使藥物可以快速起效。米氮平特異地阻斷突觸后膜的 5-HT2和 5-HT3受體，故較少發生與 5-HT 相關的不良反應，如焦慮、失眠、惡心、嘔吐、頭疼和性功能障礙。另外，米氮平還能減少快速眼動（REM）睡眠，延長REM睡眠潛伏期，改善深睡眠，提高睡眠效率。因此，米氮平適用于各種抑郁障礙的急性期及維持期治療，特別是治療伴有睡眠障礙或焦慮激越的抑郁障礙患者。目前檢測到的米氮平雜質主要包括米氮平酸、米氮醛、米氮甲胺、米氮氰、米氮甲酰胺、米氮醇、米氮平雜質K等，可能來源于原料藥中的工藝雜質、反應副產物及未反應的起始物料、中間體及試劑等。隨著生活質量的提高，人們對藥品安全越來越重視，而藥品中雜質直接關系到藥品的質量，《化學藥物雜質研究的技術指導原則》對雜質分析進行了系統的規定，雜質的快速定性對研發過程質量控制及工藝優化有較好的指導意義。

【結構】^[2]

米氮氰，中文別名1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪、米氮平腈雜質，CAS號61337-88-0，分子式C17H18N4，分子量278.352000，logP為2.44928，PSA為43.16000，白色固體，密度1.161g/cm3，熔點113-115ºC，沸點478.753ºC at 760 mmHg，閃點243.341ºC，折射率1.602。

【合成】^{[3] [4]}

米氮氰的合成方法主要有以下幾種：

方法1：腈基中間體在堿性條件水解，然后用氫化鋁鋰還原制備中間體米氮氰，反應方程式如下：

方法2：反應體系簡單，收率高，成本低，得到的產品純度高，具體反應步驟為：

1）N-(2-羥乙基)-N-甲基-α-羥基-β-苯乙胺的合成的制備：環氧苯乙烯溶于二甲 基甲酰胺中，攪拌下在70-90℃下滴加N-甲基乙醇胺，繼續在相同溫度下攪拌反應2小時，減 壓蒸除二甲基甲酰胺，得油狀物N-(2-羥乙基)-N-甲基-α-羥基-β-苯乙胺；

2）N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽的制備：在冰水浴下，滴加二氯 亞砜到步驟1）得到的N-(2-羥乙基)-N-甲基-α-羥基-β-苯乙胺中，在50-55℃攪拌反應1-3 小時，加入石油醚，攪拌20-40min，分出石油醚層，再繼續加入石油醚，攪拌20-40min，分出 石油醚層，得油狀物N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽；

3）1-甲基-3-苯基哌嗪的制備：將二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨混合 攪勻，冷水浴下加入步驟2）得到的N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽，攪拌20- 40min，50-60℃繼續攪拌反應1-3小時，加入氫氧化鈉溶液，攪拌，分層，水相用二氯甲烷萃 取2-4次，合并有機相，干燥，減壓蒸餾，收集105-115℃/700-900Pa的餾分得1-甲基-3-苯基哌嗪；

4）1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備：將DMF加入到步驟3)得到的1-甲基-3-苯基哌嗪中，溶解后攪拌下加入2-氯-3-氰基吡啶，再在攪拌 下加入氟化鉀，惰性氣氛保護下升溫至130-150℃，反應25-30小時，蒸去二甲基甲酰胺，冷 卻后加入純水，攪拌均勻，加入碳酸鉀，過濾沉淀，沉淀用石油醚重結晶，得到1-(3-氰基吡 啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，即米氮氰：

【應用】^[3][4]

雜質的研究是藥品研發的一項重要內容。它包括選擇合適的分析方法，準確地分辨與測定雜質的含量并綜合藥學、毒理及臨床研究的結果確定雜質的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發的整個過程。由于藥品在臨床使用中產生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外，還與藥品中的雜質有關。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質是引起過敏的主要原因。所以規范地進行雜質的研究，并將雜質控制在一個安全、合理的范圍之內，將直接關系到上市藥品的質量及安全性。米氮氰為合成米氮平的中間體，可用于米氮平研發過程中的標準制定中，在進行米氮平仿制藥研發過程中，要對已上市的同品種產品的質量進行詳細研究，分析其雜質的種類包括米氮氰及其含量，并與在研產品進行全面的質量對比，據此再制訂出在研產品的雜質限度，包括曲米氮氰的限度。

【參考文獻】

[1]司天梅, 方貽儒, 李濤, 等. 米氮平治療抑郁障礙的臨床使用[D]. , 2014.

[2] 劉津愛;李元珍;寧瑞博;王明新.一種米氮平的合成方法. CN201510857521.3 ，申請日2015-11-30

[3] 劉忠春.一種米氮平的制備方法 . CN201710445719.X ，申請日2017-06-14

[4] 化學藥物雜質研究的技術指導原則