61-25-6 / 鹽酸罌粟堿的藥理作用

背景及概述^[1][2]

罌粟堿是自然界中存在的一種重要的卡基異唾晰類生物堿，在阿片類植物如罌粟的殼和巧中含量較髙。中藥罌粟殼是罌粟科植物的干燥成熟果殼，主要生物活性成分為嗎啡、可待因、蒂己因、罌粟堿和那可汀等，隨產(chǎn)地和批次的不同，各種成分的含量變化較大。罌粟殼的主要功能為斂肺、澀腸和止痛，因此被用于治療久咳、久瀉、脫和腺腹疼痛等，但久服易成福。由于罌粟殼的易成瘤性，國內(nèi)有些不法商販將其作為食品添加劑加入到食品中，例如火鍋底料、方便面謂料等，達到吸引顧客的目的。為此，國家食品藥品監(jiān)督管理局將罌粟堿列入麻醉藥品管制品種，通過檢測罌粟殼中含有的嗎啡和罌粟堿等主要成分，實現(xiàn)對罌粟殼使用情況的監(jiān)督。但罌粟堿作為4種主要的具有藥用價值的生物堿之一并未如嗎啡、可待因和蒂己因一樣被列入國際毒品管制的范圍。由于具有抗疫事作用和對血管、肝、臟或其它平滑肌的直接非特異性化作用，罌粟堿被廣泛地應用于腦和外周血管痙攣引起的缺血及腎、膽和胃腸道等內(nèi)臟痙攣的臨床治療中。但植物中罌粟堿含量通常很低（低于1％），不能滿足對其消耗的需求，因而于1909年提出了罌粟堿的人工合成方法，從而使其大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。

藥理作用^[1]

鹽酸罌粟堿是一種血管擴張藥，為非特異性平滑肌解痊劑，特別是對肺動脈、竇動脈、大血管產(chǎn)生非特異性的動脈擴張和平滑肌松弛。它直接作用于平滑肌細胞，抑制磷酸二酯酶，增加細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（CAMP）的濃度，CAMP將血管平滑肌中的觸酶移出細胞質(zhì)，產(chǎn)生一個沒有神經(jīng)參與的直接的平滑肌松弛效應。大劑量的鹽酸罌粟堿可引起低血壓和也動過速。鹽酸罌粟堿也可抑制也臟傳導，直接作用于也肌細胞，延長不應期。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒有作用。

應用^[2]

鹽酸罌粟堿主要用于腦血栓形成、肺栓塞、肢端動脈痙攣癥及動脈栓塞性疼痛等。對高血壓、心絞痛、幽門痙攣、膽絞痛、腸絞痛、支氣管哮喘等在一般劑量下療效不顯著。

藥代動力學^[1]

口服液的生物利用度為68％-89％，首過效應為70％，控釋劑型為22％-29％，服用后1-2小時達血漿峰濃度。150毫克控釋劑型的平均血漿峰濃度為0.21微克/毫升。服藥神后，所有樣本的血漿濃度均低于0.05微克/毫升，曲線下面積血漿蛋白結(jié)合率為90％，在肝臟廣泛代謝，代謝產(chǎn)物為4-羥基罌粟堿葡萄糖酸酸鹽，在肝臟廣泛排泄，主要以活性的代謝物形式排出體外。是否分泌乳汁尚不清楚，母體化合物清除半衰期為0.5-2小時。有的患者可長達24小時，血液透析可清除。

用法用量^[2]

口服：常用量，每次30～60mg，一日3次。極量，一次200mg，一日600mg。肌內(nèi)注射或靜滴：每次30mg，一日90～120mg，一日量不宜超過300mg。

不良反應^[3]

①用藥后出現(xiàn)黃疸，眼及皮膚明顯黃染，提示肝功能受損；

②胃腸道外給藥可引起注射部位發(fā)紅、腫脹或疼痛，反映血栓形成的早兆；

③逾量征象有視力模糊、復視、嗜睡或軟弱；

④持續(xù)出現(xiàn)時，必須注意的不良反應有快速胃腸道外給藥可促使呼吸加深、面色潮紅、心跳加速，低血壓伴眩暈。

注意事項^[4]

1）對診斷的干擾：服藥時血嗜酸性細胞、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及膽紅素可增高，提示肝功能受損。

2）由于對腦及冠狀血管的作用不及對周圍血管，可使中樞神經(jīng)缺血區(qū)的血流進一步減少，出現(xiàn)“竊流現(xiàn)象”，用于心絞痛、新近心肌梗死或卒中時須謹慎。

3）心肌抑制時忌大量，以免引起進一步抑制。

4）青光眼患者要定期檢查眼壓。

5）靜脈注射大量能抑制房室和室內(nèi)傳導，并產(chǎn)生嚴重心律失常。

6）需注意定期檢查肝功能，尤其是患者有胃腸道癥狀或黃疸時。出現(xiàn)肝功能不全時應停藥。

禁忌^[3]

①由于對腦及冠狀血管的作用不及對周圍血管，可使中樞神經(jīng)缺血區(qū)的血流進一步減少，出現(xiàn)“竊流現(xiàn)象”，用于心絞痛、新近心悸梗死或卒中時須謹慎；

②震顫麻痹(帕金森病)時一般禁用；

③靜脈注射大量能抑制房室和室內(nèi)傳導，并產(chǎn)生嚴重心律失常，在完全性房室傳導阻滯時禁用。

藥物相互作用[4]

1）與左旋多巴同用時可減弱后者的療效，本品能阻滯多巴胺受體。

2）吸煙時因煙堿作用，本品的療效降低。

制備^[5]

在氮氣保護下，加入2.5kg3，4-二氫罌粟堿鹽酸鹽，7.5kg水，升溫溶清后，滴加1kg液堿，調(diào)pH＝12～13，再加入7.5kg均三甲苯萃取，有機層加入0.5kg雷尼鎳，加熱到150℃，反應4h，反應完畢后過濾分離得到2.5kg罌粟堿濕品。純度(HPLC面積歸一法)99.5％。在氮氣保護下，將所得罌粟堿加入1.5kg鹽酸(37％)、1.3kg水、10.3kg無水乙醇的混合溶液中，升溫溶清后再加入0.05kg活性炭，過濾后冷卻析晶得2.1kg鹽酸罌粟堿，總收率74.5％，純度(HPLC面積歸一法)99.8％。

主要參考資料

[1] 鹽酸罌粟堿關鍵中間體的合成研究

[2] 臨床實用藥物手冊

[3] 中國藥房調(diào)劑

[4] 鹽酸罌粟堿說明書

[5] CN201510939801.9一種罌粟堿及鹽酸罌粟堿的制備方法