608141-41-9 / 阿普斯特的制備方法

阿普斯特是美國新基公司（Celgene)開發的一種小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，該 產品于2014年3月21日被美國食品藥品監管局(FDA)批準上市，用于活動型銀肩病關節炎的 成人患者的治療。該藥是FDA批準的首個也是唯一一個用于斑塊型銀肩病治療的TOE4抑制劑。高藥物上市以來，市場反應良好。同時該藥物也正在申請適應癥范圍，用于治療中度至重度斑塊銀肩病。

制備方法

阿普斯特存在多種晶型。該藥物的上市晶型為阿普斯特無水物晶型Form B。美國 專利US7893101公開了阿普斯特晶型和阿普斯特的晶型Form A、From B、Form C、Form D、 Form E、Form F和Form G。美國專利US15283249公開了無定型阿普斯特，并提供了XRTO的譜 圖和制備方法。

藥物的固體形態直接影響原料藥的溶解速率、制劑的溶出度和生物利用度，為了 提高藥物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常會開發藥物的新的固體形態，因此， 開發該藥物溶解性更好、生物利用度更高的固體形式就顯得很有必要。

藥物的固體形態除晶態外，還有無定型狀態，藥物的無定型狀態作為固體物質的一種特殊形態，在藥物制備中有著重要的用途。一般由于晶態物質分子的有序和周期性排列，降低了分子間相互作用的能量，能量較低，而無定型態的分子處于高度無序狀態，物質 的表面自由能更大，固體物質中的分子較晶態固體物質中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高藥物的生物利用度。無定型態藥物不僅可以廣泛應用于藥物制劑 中，而且可以通過多種技術手段和方法提高無定型態藥物的穩定性，使之成為具有優良品質的藥物。

本發明的目的在于提供一種阿普斯特的無定型物及其制備方法，該無定型物為阿普斯特的新的固體形式，增加了阿普斯特的溶解性，更有利于提高藥物制劑的生物利用度。

為了達到上述目的，本發明提供的技術方案如下： 一種阿普斯特的無定型物，使用Cu-Κα輻射該無定型物，以度2Θ表示的X-射線粉末衍射光譜中無尖銳的衍射峰。

本發明提供一種阿普斯特的無定型物的制備方法，包括如下步驟：

1) 將阿普斯特溶于溶劑I中，形成濃度為0.01?1克/毫升的溶液；

2) 將步驟1)的溶液加入溶劑II中，溫度為-80?100°C，形成懸濁液，其中，溶劑I和溶劑 II不同，所述溶液和溶劑Π的體積比為1:1?200;

3) 將步驟2)中形成的懸濁液過濾，干燥濾餅，得到阿普斯特的無定型物。