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比沙可啶( Bisacodyl)化學(xué)名為4,4,-(2’一吡啶亞甲基)一二苯酚二乙酸酯,又名便塞停，是緩瀉劑,作用機(jī)制為刺激腸粘膜的感覺神經(jīng)末梢,引起結(jié)腸反射性地蠕動(dòng)增強(qiáng)而導(dǎo)致排便。臨床用于緩解便秘和促進(jìn)腸道排空。
比沙可啶可通過刺激黏膜下神經(jīng)叢來誘發(fā)蠕動(dòng)波而發(fā)揮致瀉作用。直接向腔內(nèi)灌注等滲鹽水或番瀉葉水劑，均不能引起蠕動(dòng)波產(chǎn)生，但在比沙可啶誘發(fā)的腸蠕動(dòng)波將近中斷時(shí)再加入上述物質(zhì)，蠕動(dòng)波再次出現(xiàn)，表明比沙可啶可改變結(jié)腸黏膜下神經(jīng)叢的沖動(dòng)閾值，引起非刺激性物質(zhì)誘發(fā)結(jié)腸蠕動(dòng)性反應(yīng)。在離體人結(jié)腸平滑肌條的實(shí)驗(yàn)中，抗膽堿藥阿托品、H1受體拮抗劑鹽酸苯海拉明或河豚毒素均不能阻斷由比沙可啶介導(dǎo)的尖峰波，預(yù)先給維拉帕米，可抑制尖峰波的發(fā)生，維拉帕米為鈣離子通道阻斷劑，能阻斷鈣離子流進(jìn)入肌肉層，證明比沙可啶對(duì)人結(jié)腸平滑肌有直接刺激作用。比沙可啶對(duì)人結(jié)腸有刺激性和阻斷性兩種作用，刺激性作用需要完整的黏膜，阻斷性作用發(fā)生在BHPM高濃度的狀態(tài)下。比沙可啶可阻斷由乙酰膽堿和組胺誘發(fā)的結(jié)腸收縮反應(yīng)，外源性3、5環(huán)磷酰胺可阻斷Bisacodyl所誘發(fā)的收縮，表明比沙可啶的致瀉作用可能是由于循環(huán)中3，5磷酸腺苷水平下調(diào)所致，且比沙可啶可降低收縮組織對(duì)其他致收縮物比如乙酰膽堿和組胺的敏感性。在比沙可啶大鼠造模的研究中表明短期(3d)給比沙可啶可通過阻止Na－K+-ATPase減少活性鈉的吸收，且使cAMP含量增加，cGMP減少，這一改變可能與比沙可啶刺激液體分泌有關(guān)。長期(1個(gè)月)給予比沙可啶對(duì)cAMP無影響，這說明比沙可啶短期和長期給藥的致瀉機(jī)制可能不同。比沙可啶促進(jìn)液體分泌作用可被消炎痛(吲哚美辛)抑制，說明比沙可啶可促進(jìn)PGE的釋放而發(fā)揮致瀉作用，有研究表明比沙可啶是通過減少水通道蛋白3的表達(dá)來誘導(dǎo)PGE2起作用。
便塞停為接觸性緩瀉劑,可口服或直腸給藥。在接觸大腸粘膜或粘膜下神經(jīng)叢時(shí),便塞停刺激神經(jīng)末梢,興奮副交感神經(jīng),引起正常的反射性蠕動(dòng)增強(qiáng)而導(dǎo)致排便。 另外,便塞停也可作用于腸粘膜,減少水分和離子的吸收,增加直腸水份和離子的積聚,軟化大便,從而進(jìn)一步提高通便的效果。
口服便塞停被腸道和細(xì)菌的酶迅速轉(zhuǎn)換成有活性的去乙酰基代謝物而起作用,一般約6h(就寢期間約8一12h)產(chǎn)生效果,直腸給藥(栓劑)約15min至lh產(chǎn)生效果。口服便塞停在治療劑量下不被吸收或極少被吸收,在肝臟可與葡萄糖醛酸結(jié)合,經(jīng)尿排出,約3% 10h后經(jīng)膽汁排出,其余未吸收的藥物以原型從糞便排出。
1.2-吡啶-羥基-甲磺酸(Ⅲ) 將350ml苯加入反應(yīng)瓶中,加熱蒸出10ml(脫水)后,加入四乙酸鉛82.5g(0.24mol),停止回流后,滴加2-吡啶甲醇(自制)21.8g(0.20mol),滴完后繼續(xù)加熱回流1小時(shí),冷卻至25℃ ,過濾,濾液用10%碳酸鉀中和,過濾,分出苯層,用水洗一次,干燥;合并水層,用氯仿提取(150ml× 2),干燥;分別蒸餾,回收溶劑,殘留物合并,加水60ml、氯仿60ml,攪拌,冰水冷卻下通入二氧化硫氣體,生成白色沉淀,過濾,用水和氯仿依次洗滌,干燥得淺黃色加成物(Ⅲ)28.6g。2.4,4′-二羥苯基-(2-吡啶)甲烷(Ⅳ) 將Ⅲ(26.5g,0.14mol)、苯酚(39.7g,0.42mol)加入反應(yīng)瓶,攪拌下于20℃左右緩緩加入硫酸,加完后,于60℃反應(yīng)3小時(shí),加入150ml甲醇溶解,滴加碳酸鈉溶液中和至pH 7,加水1000ml,析出固體,濾出,用甲醇精制得白色結(jié)晶(Ⅳ)30.5g,收率78.6%。 3.比沙可啶(Ⅰ) 將Ⅳ (27.7g, 0.1mol)、無水乙酸鈉(27.7g,0.34mol)和乙酸酐(110ml,1.25mol)加入反應(yīng)瓶中,攪拌,加熱至100℃ ,保溫反應(yīng)3小時(shí),將反應(yīng)液倒入800ml蒸餾水中,冷卻析出結(jié)晶,濾出,用150ml 95%乙醇重結(jié)晶,得到白色結(jié)晶(Ⅰ)28.1g,收率77.8%。
圖1為比沙可啶的合成路線
1.急性便秘 Bisacodyl 可用于急性便秘，睡前或早晨空腹服用。Bisacodyl 亦可用于慢性便秘、慢性疾病需長期臥床或老年人便秘的治療。Bisacodyl 可聯(lián)合其他藥物治療便秘，如與促胃腸動(dòng)力劑如莫沙比利聯(lián)用治療慢性功能性便秘效果顯著，聯(lián)合聚乙二醇 4000 可改善帕金森病患者的便秘相關(guān)癥狀、提高其生活質(zhì)量。
2.人結(jié)腸測壓中的應(yīng)用 將Bisacodyl0．2mg/kg溶于5ml0．9%NaCl中，經(jīng)測壓通道注入橫結(jié)腸，正常兒童即可誘發(fā)出與生理狀態(tài)下的相似的HAPCs，且該運(yùn)動(dòng)在排便前增加。大量研究表明部分慢性便秘患者對(duì)Bisacodyl缺乏反應(yīng)或由Bisacodyl誘發(fā)的結(jié)腸推進(jìn)性運(yùn)動(dòng)減少及排便前的HAPCs減少，這一發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是揭示了慢性便秘的最主要的病理生理變化，且一直沿用至今。Bisacodyl速釋片在結(jié)腸定位釋放，藥片崩解時(shí)間＜1min，確保局部高濃度快速起效，可避免繼發(fā)性腹瀉作用，但尚未應(yīng)用于臨床。因此Bisacodyl在結(jié)腸定位釋放的新劑型需進(jìn)一步研發(fā)，有望在人結(jié)腸測壓中有更好的應(yīng)用，高效發(fā)揮其致瀉作用，減少副作用，且可通過觀察結(jié)腸動(dòng)力，實(shí)時(shí)加入Bisacodyl幫助患者建立良好的排便習(xí)慣。
3.手術(shù)前后、放射檢查前、腸鏡檢查前的腸道清潔 清潔腸道是結(jié)腸鏡檢查、腸道手術(shù)前、腹部放射檢查前的重要準(zhǔn)備工作，腸道清潔的程度對(duì)結(jié)腸鏡檢查、手術(shù)的成功率及放射檢查的準(zhǔn)確判斷有直接的影響。目前常用方法如口服電解質(zhì)液等需大量飲水，使得很多年老體弱或有心腎疾病但又有必要做鏡檢或經(jīng)腸道手術(shù)的患者無法耐受，甚至導(dǎo)致患者基礎(chǔ)疾病加重，而口服甘露醇在鏡下電灼時(shí)易引起腸內(nèi)爆炸，因此在這些情況下口服Bisacodyl聯(lián)合電解質(zhì)液是不錯(cuò)的選擇。有研究表明，2L的PEG-CS聯(lián)合Bisacodyl與單用4LPEG-CS相比，在慢性便秘、炎癥性腸病患者中雖然其清潔程度無差別，但前者能更好地使結(jié)腸黏膜可視化，且使患者有更好的耐受性和依從性。有Meta分析表明前者副作用如惡心、嘔吐、腹脹等更少，但腹痛無差別。
4.治療腫瘤 Bisacodyl是唯一以強(qiáng)有力和具體的方式抑制靜止?fàn)顟B(tài)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞的生存，因此Bisacodyl可能是一種潛在的新型抗腫瘤制劑，可聯(lián)合經(jīng)典化療物治療腫瘤。
5.其他 比沙可啶還可用于放射造影、腹腔手術(shù)或其他全身麻醉手術(shù)前腸胃道的排空,也可用于孕婦及產(chǎn)后便秘、排除腸道毒物或服用驅(qū)蟲藥后排出蟲體和藥物等方面。
服用該藥有腹瀉和腹痛的危險(xiǎn),尤其是功能性結(jié)腸病的患者更易發(fā)生。偶見瀉下癥、低血鉀。另外應(yīng)注意發(fā)生無臨床癥狀性尿色異常。
1.口服本品偶致胃痙攣,排便后可自行消失。栓劑偶可引起直腸灼燒感。
2.為避免對(duì)胃的刺激,服用腸溶片時(shí),不應(yīng)嚼碎。腸溶片破碎或表面包衣?lián)p壞,不應(yīng)服用。
3.慢性便秘不宜長期應(yīng)用,除確實(shí)需要外,便塞停連續(xù)使用不宜超過7天。
4.腹痛、惡心、嘔吐及患有闌尾炎、胃腸炎、直腸出血、腸梗阻等急腹癥時(shí)不宜應(yīng)用便塞停。
1.比沙可啶與胺碘酮、溴芐胺、丙吡胺、奎尼丁類及索他洛爾等抗心律失常藥合用,可致低血鉀,誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn),應(yīng)改用非刺激性瀉藥;
2.與阿司匹林、芐普地爾、舒托必利、特非那丁、長春胺合用也可增加低血鉀的危險(xiǎn);
3.與洋地黃類藥物合用不但可誘發(fā)低血鉀還誘發(fā)洋地黃類藥的毒性作用。
4.服藥前后lh內(nèi)不得服用牛奶或抗酸劑,避免便塞停片劑包衣溶解太快增加胃、腸刺激。
5.與H2受體拮抗劑西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁同用,可能增加胃、腸道刺激。
6.與抗高血壓藥、利尿劑同用,應(yīng)注意避免導(dǎo)致血鉀水平過低。
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