60290-21-3 / 4-氯吡咯并[3,2-C]吡啶的制備和應用

背景及概述^[1]

4-氯吡咯并[3,2-C]吡啶是一種醫藥中間體，可由吡咯為原料通過起步反應制備得到。4-氯吡咯并[3,2-C]吡啶可用于制備吡啶羧酸類化合物1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸。吡啶羧酸類化合物廣泛存在于具有生物活性的天然產物和藥物分子中，在治療癌癥，心血管和神經系統疾病方面具有巨大的應用價值，以該化合物為中間體合成的衍生物，很多已被證明是能夠用來作為激酶的抑制劑來治療疼痛的生物活性化合物。可見，由于其良好的藥理活性及潛在的藥用價值，現階段吡啶羧酸類化合物的合成倍受關注。

制備^[1]

(1)將1.81kg DMF(二甲基甲酰胺)與2L 1,2-二氯乙烷混合均勻后，在5℃的條件下，向體系內緩慢地滴加3.806kg POCl₃ 80min滴加完畢后，在5℃的條件下,向體系內再慢慢的滴加化合物1吡咯1.512kg；30min后滴加完畢，體系恢復至室溫攪拌反應；2h反應完全后，將體系緩慢地加入到6N氫氧化鈉水溶液15L中，調節溶液PH至8，抽濾，向水相中加入DCM(2L*2)萃取，有機層合并，無水硫酸鈉干燥后旋干，得化合物2，為棕色油狀物粗品2166g。TLC信息：原料Rf＝0.5，產品Rf＝0.4，展開劑：石油醚：乙酸乙酯＝5：1。

(2)將1728g化合物2溶于9L DCM后，室溫條件下向體系內加入1453gNaOH和3.4ml水溶液及170g四丁基溴化銨；體系降溫至0℃后，開始滴加2520g BnCl，1h滴畢，升溫至40℃回流，攪拌反應；15h反應完全后，抽濾反應液，加入DCM(2L*2)，萃取，有機層合并，無水硫酸鈉干燥后旋干，得化合物3，為棕色油狀物粗品5.25kg。TLC信息：原料Rf＝0.4，產品Rf＝0.5，展開劑：石油醚：乙酸乙酯＝5：1。

(3)將4.1Kg化合物3溶于6.15L吡啶后，室溫下，向體系內加入3.46kg丙二酸及1.64kg哌啶，升溫至120℃回流，攪拌反應；15h反應完全后，濃縮反應液后，向其中加入8L3N鹽酸水溶液，調節PH至2，析出固體，抽濾，濾餅用乙酸乙酯(2L)洗滌，濾液棄之，得化合物4，為粗品棕色固體2.2kg。TLC信息：原料Rf＝0.4，產品Rf＝0.2，展開劑：石油醚：乙酸乙酯＝5：1。

(4)將2.2kg化合物4溶于10L丙酮，再加入2.2L TEA(三乙醇胺)，體 系降溫至5℃后，向體系內滴加1.58kg氯甲酸乙酯；30min滴畢，滴加完畢后點板，TLC顯示原料反應完全后，再向體系內滴加755g疊氮鈉3L水溶液，2h滴加完畢，恢復至室溫反應；2h反應完全后，將其加入5L碳酸鈉水溶液調節PH至8，加入二氯甲烷萃取兩次，有機層合并，無水硫酸鈉干燥后旋干，得化合物5，為棕色油狀物粗品2.4kg。TLC信息：原料Rf＝0.5，產品Rf＝0.7，展開劑：石油醚：乙酸乙酯＝3:1。

(5)將2L三丁胺溶于4L二苯醚，體系升溫至190℃，再向其中滴加1020g化合物5(少量二氯甲烷)，190℃回流攪拌反應；3h反應完全后，體系降溫至60℃，再向體系中加入5L乙酸乙酯溶液，攪拌30min后，抽濾得黑色固體，濾液棄之，得化合物6，為黑色固體粗品440克。TLC信息：原料Rf＝0.8，產品Rf＝0.35，展開劑：二氯甲烷：甲醇＝20：1；

(6)將415g化合物6溶于2L POCl3后，體系控溫至120℃回流，攪拌反應；17h反應完全后，濃縮體系，將體系加入水500ml，加入氫氧化鈉調節PH至8，加入2L二氯甲烷，抽濾，所得有機層合并，無水硫酸鈉干燥后旋干，得粗品295g；粗品過柱得化合物7，為黃色固體159.34g。TLC信息：原料Rf＝0.35，產品Rf＝0.5，展開劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1。

(7)將168.23g化合物7溶于1.2L THF(四氫呋喃)后，室溫下，再依次向體系內加入777.80g叔丁醇鉀，541.6g DMSO(二甲基亞砜)，敞口反應；17h反應完全后，將體系加入飽和氯化銨溶液4L，加入4L乙酸乙酯，分液，有機層合并，無水硫酸鈉干燥后旋干，得化合物8即4-氯吡咯并[3,2-C]吡啶，為黃色固體粗品127.68g。TLC信息：原料Rf＝0.5，產品Rf＝0.2，展開劑：石油醚：乙酸乙酯＝3：1。

應用^[1]

4-氯吡咯并[3,2-C]吡啶可用于制備具有下述結構的1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸（11）。

(1)室溫,將127.68g 4-氯吡咯并[3,2-C]吡啶溶于1.3L THF后，再依次向體系內加入10.22g DMAP(4-二甲氨基吡啶)及273.95g Boc₂O；3h反應完全后，體系濃縮，所得粗產品過硅膠柱(200-300目硅膠)，得化合物9，純品90.6g，為白色固體(PE出雜品，石油醚：乙酸乙酯＝20：1出產品)。TLC信息：原料Rf＝0.3，產品Rf＝0.7，展開劑：石油醚：乙酸乙酯＝3：1。

(2)將33g化合物9溶于660ml甲醇后，再依次將26.4g TEA及0.33gPd(dppf)Cl₂,放入反應釜中，用CO置換三次，在1.4MPa，120℃下進行反應；17h反應完全后，抽濾濃縮，得化合物10，為棕色固體粗品44g。TLC信息：原料 Rf＝0.6，產品Rf＝0.2，展開劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1。

(3)室溫下，將44g化合物10溶于440ml甲醇后，加入19.8g NaOH和300ml配成的水溶液，攪拌反應；1h反應完全后，濃縮體系，加入100mL水，抽濾，向水相中加入濃鹽酸調節PH至1，析出固體，抽濾，干燥，得最終產品1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸(化合物11)，為白色固體，純品19g，兩步產率為60％。TLC信息：原料Rf＝0.6，產品Rf＝0.2，展開劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1。¹H-NMR(DMSO；400MHZ)7.29(s,1H)7.83(d,2H)8.22(d,1H)12.40(d,1H)8.425(s,1H)。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201410227465.0 一種吡啶羧酸類化合物及其制備方法【公開】/一種吡啶羧酸類化合物的制備方法【授權】