60-80-0 / 安替比林的制備方法是什么

【背景及概述】^[1][2]

安替比林為安乃近的合成原料之一。安乃近，化學名為[(1，5?二甲基?2?苯基?3?氧代?2，3?二氫?1H?吡唑?4?基) 甲氨基]甲烷磺酸鈉鹽—水合物，分子式為C₁₃H₁₆N₃NaO₄S·H₂O，安乃近作為解熱鎮痛藥，由于其療效確切，使用方便，在世界上被廣泛使用。本品極易溶于水，解熱鎮痛作用強而快，在解熱鎮痛類藥中是為數不多的既能口服又可注射的品種。此外，它還可以用于滴鼻，尤其小兒鼻腔內毛細血管豐富，使用時藥效快，作用強。安乃近臨床應用廣泛， 其不良表現為注射后局部產生疼痛和紅腫。在歐美市場目前主要為獸用。我國以及其它一些發展中國家制成片劑、滴劑及注射劑仍在普遍使用。安乃近自1912 年開始生產以來，工藝持續改進。現今，國外有印度瓦尼(M/sVani)與歐盟賽諾菲-安萬特(Sanofi-Aventis)兩家企業生產，其余90 %以上企業均在國內，且大多采用4-甲氨基安替比林與羥基次甲基磺酸鈉縮合的方法。曾有報道在水溶液中進行，如Bios 報告4-甲氨基安替比林的苯溶液與38 %的亞硫酸鈉及30 %甲醛水溶液于60 ℃反應，收率為61 %。民主德國專利在水溶液中縮合，濃縮至干收率為72.76%，蘇聯亦采用水中縮合，最后鹽析，未載收率。

安替比林是合成安乃近關鍵中間體4-甲氨基安替比林的重要原料，分子式C₁₁H₁₂N₂O，分子量188.22600，無色晶體，密度1,19 g/cm3，熔109-111°C(lit.)，沸點319 °C，閃點109.4ºC，折射率1.553，溶解性1000 g/L (20 ºC)。安替比林油與濃硫酸、水以適當的比例配成安替比林硫酸季銨鹽，安替比林硫酸季銨鹽經亞硝化、還原、水解和中和生成4-氨基安替比林;用該工藝生產時每生產出1公斤4-氨基安替比林需消耗液堿0.5800公斤，配制安替比林硫酸季銨鹽消耗硫酸0.2900公斤。

【應用】^[2][3]

安替比林一般用于合成安乃近，具體如下：安替比林油經過亞硝化反應、還原反應、水解中和反應生產氨基安替比林油，氨基安替比林油經過酰化反應生成甲酰氨基安替比林，再經過甲化、水解、一次中和、二次中和、脫水生成甲氨基安替比林油，然后經過縮合反應，精制結晶生成安乃近濕品，經過干燥包裝得到安乃近成品。

【制備】^[3]

方法1：由1-苯基-3-甲基吡唑酮-5經甲基化、水解而得。在干燥的甲基化罐中，加入吡唑酮，再加入硫酸二甲酯，升溫至160℃，反應6h，加熱水煮沸2h。將此甲基化反應物放入盛有氫氧化鈉溶液的水解罐中，在100-110℃攪拌水解3h。靜置分層，取安替比林油層放在結晶罐內，加蒸餾水稀釋，攪拌，降溫至10℃以下，析出晶體，甩濾，水洗，甩干得安替比林粗品。粗品用蒸餾水重結晶，活性炭脫色，即得成品。甲基化操作還可以采用氯甲烷或溴甲烷作原料，將這類甲基化試劑作成甲醇溶液，稍微過量地與1-萘基-3-甲基吡啶酮攪拌反應。然后蒸去甲醇，將反應物溶于水中，用氫氧化鈉使呈微堿性，用苯萃取安替比林，再從苯中重結晶，最后用活性炭精制和水重晶。

方法2：用等摩爾的N，N-苯基甲基肼和乙酰乙酸乙酯在130-160℃油浴上加熱回流制得。用沸水從濃稠的油狀液體中萃取安替比林，然后蒸發除去水而得到晶體。

【主要參考資料】

[1] 王梅. 安乃近生產概況及研究進展.廣東化工, 2013, 40.9: 70-70.

[2] 謝先飛; 曾繁典. 安乃近不良反應及急性中毒事件的文獻分析.藥物流行病學雜志, 2002, 11.4: 182-184.

[3] 王平生;李國生;李海霞;李浩林;王曉鳳;貢辰鵬;孫麗紅;吳芳芳;鄭俊芬;李鋒;張喜珍;馬勝義;劉曉蓮.從安替比林原油結晶后的母液中回收安替比林的方法. CN201210594517.9，申請日2012-12-31