60-56-0 / 甲巰咪唑的作用與用途

背景及概述^[1]

甲巰咪唑又名他巴唑，化學名為1-甲基咪唑-2-硫醇，為抗甲狀腺藥物，其作用機制是抑制甲狀腺內過氧化物酶，從而阻礙吸聚到甲狀腺內碘化物的氧化及絡氨酸的偶聯，阻礙甲狀腺素(T4)和三碘甲狀腺原氨酸(T3)的合成。動物實驗觀察到B淋巴細胞合成抗體，降低血循環中甲狀腺刺激性抗體的水平，使抑制性T細胞恢復正常。適用于各種類型的甲狀腺功能亢進癥，其作用較丙硫氧嘧啶強(劑量為丙硫氧嘧啶的1/10，但效力為20倍)，且奏效快而代謝慢，維持時間長。研究公開了一種工業化制備甲巰咪唑的方法；醋酸乙烯酯與溴素反應得到溴代乙醛縮二乙醇，再與甲胺水溶液高壓反應，經二氯甲烷萃取得到甲氨基乙醛縮二乙醇，然后在酸性條件下與硫氰酸環合，得到甲巰咪唑，此方法與工藝匯編中甲巰咪唑工藝路線一致。《全國原料藥工藝匯編》中的合成方法有兩種，其中一種路線采用溴代乙醛縮二乙醇，溴代乙醛縮二乙醇在氯化亞銅催化下與甲胺水溶液作用胺化得到甲氨基乙醛縮二乙醇(收率40-50％)，甲氨基乙醛縮二乙醇與硫氰酸作用得到產品(收率31-50％)；在合成溴代乙醛縮二乙醇時用到了溴素，胺化反應后處理用苯來提取產物，對環境和操作人員傷害極大，另外此路線中其中間體都為乙醛縮二乙醇，與乙醛縮二甲醇比較(同重量同收率情況下，乙醛縮二甲醇可以得到更多產品)，其成本較高。另外一種路線采用氯代乙醛縮二甲醇為原料，與甲胺甲醇溶液在130℃下胺化，后處理加入碳酸鉀后用苯提取，濃縮后蒸餾得到甲胺乙醛縮二甲醇(收率74％)，與硫氰酸環合得到甲巰咪唑，后處理蒸餾除去大部分水，冷卻結晶。在實際操作過程中苯提取效率很低，對環境不友好。綜上所述，目前國內生產甲巰咪唑，主要采用溴代乙醛縮二乙醇，收率較低，生產成本高；如采用氯代乙醛縮二甲醇生產，中間體甲胺基乙醛縮二甲醇用苯提取很困難，需要多次重復提取，并且國內原料藥生產已經不允許苯等高毒性的一類溶劑。

作用及用途^[2-3]

甲巰咪唑為硫脲類藥物，作用與丙基硫氧嘧啶相同，主要是阻止碘的有機化和碘化酪氨酸的縮合，從而抑制甲狀腺激素的合成，但不抑制其釋放；對已合成的T₄、T₃也無對抗作用。但本品的作用較丙基硫氧嘧啶強10倍，療效快而代謝慢，作用維持時間長。口服吸收完全，口服后2小時血藥濃度達峰值。廣泛分布于全身組織，以甲狀腺內最多，能通過胎盤，在乳汁內有較高的分布(約為血中濃度的3倍)。半衰期為6小時。在48小時內由尿中排泄65%～75%，其中10%為原形藥，其余為代謝物。臨床用于治療甲亢、甲狀腺危象及甲亢的術前準備。

用法和用量^[4]

口服：

(1)成人：①甲狀腺功能亢進：初始劑量一日20～40mg，分1～2次服用。當病情基本控制(體重增加、心率減慢、血清T3和T4水平恢復正常)時，約需4～8周開始減量，每4周約減少1/3～1/2。維持劑量為一日2.5～10mg，一般需要治療18～24個月。②甲狀腺功能亢進術前準備：按“一般用量”連續用藥，使用本品治療可在擇期手術前3～4個星期開始(個別病例可能需更早)，在手術前一日停藥。在術前7～10日加用碘劑。③甲狀腺危象：一日60～120mg，分次服。在初始劑量服用1小時后加用碘劑。

(2)兒童甲狀腺功能亢進：一日0.2～0.4mg/kg，分1～2次服用。維持劑量為一日0.2mg/kg。

用藥說明^[4]

(1)本品尉于術前準備時，須加服大劑量碘劑，使甲狀腺變硬，減少充血，以便于手術。

(2)用藥期間，需定期檢查血象。

(3)本品須嚴格掌握用量，過量會引起甲狀腺功能低下。

(4)出現突眼癥狀加劇，可加用碘劑糾正。

應用注意^[4]

(1)肝功能不全者慎用。(2)在治療過程中，應定期檢查血常規、肝功能、甲狀腺功能。(3)老年人尤其腎功能不全者，應酌情減量給藥，必要時加用甲狀腺片。

(2)本藥可透過胎盤，妊娠期婦女用藥應謹慎，必須用藥時宜采用最小有效劑量。甲亢妊娠期婦女在妊娠后期病情可減輕，此時可減少抗甲狀腺藥物的用量，部分患者于分娩前2～3周可停藥，但分娩后不久可再次出現明顯的甲亢癥狀。

藥物相互作用^[4]

①碘不足會增加，而過多的碘會降低甲狀腺對甲巰咪唑片的反應性；②本藥與抗凝藥合用時，應密切監測凝血酶原時間和國際標準化比值(INR)；③對氨基水楊酸、保泰松、巴比妥類、酚妥拉明、妥拉唑林、維生素B12、磺胺類、磺酰脲類等都可能抑制甲狀腺功能，引起甲狀腺腫大，與本藥合用時須注意。

制劑與規格^[2]

片劑：5mg、10mg/片。

制備^[1]

1)甲氨化：高壓釜中加入氯代乙醛縮二甲醇3.00kg、33％的甲胺甲醇溶液30kg，關閉高壓釜閥門，加熱升溫至130-135℃，壓力最高1.2MPa，然后持續降低，保溫反應6小時，降溫至25℃，壓至中和罐。攪拌下降溫到10℃以下，滴加40％甲醇鈉甲醇溶液3.26kg，0-5℃保溫2-3小時。過濾，濾餅用甲醇洗滌，濾液轉移至蒸餾罐。常壓蒸餾甲醇，至不再蒸出，改為減壓蒸餾，開啟鹽水冷凝收集中間體，收集52-60℃/24mmHg餾分，得到2.51kg甲胺基乙醛縮二甲醇，GC檢測純度為94.6％，收率83.1％。

2)環合：將1.44kg硫氰酸鈉和8.9kg純化水投入到環合反應釜中，室溫攪拌下溶解，加入1.60kg甲胺縮醛甲醇，攪拌下室溫滴加鹽酸(濃度36％-40％)1.44kg，控制溫度在30℃以下，約一小時滴加完畢，ph值為1-2，于50-60℃反應13小時，降至室溫靜置8小時。減壓蒸餾去除水，加入5L乙酸乙酯和500g無水硫酸鈉，回流30分鐘，熱過濾。將濾液加熱蒸餾，約剩余三分之一的乙酸乙酯，冷卻至0℃，0-5℃保溫2-3小時，過濾，冷乙酸乙酯洗滌，真空烘干得到甲巰咪唑0.86kg，產率為59.3％。GC測定，產品純度99.5％

主要參考資料

[1] CN201710376949.5一種甲巰咪唑的制備方法

[2] 臨床醫護用藥手冊

[3] 臨床用藥速查手冊

[4] 北京地區醫療機構處方集·西藥分冊