59703-84-3/哌拉西林鈉的精制方法和藥理毒理

背景及概述^[2]

哌拉西林鈉(piperacilIinsodium)，化學名為(2S，5R，6R)?6?[2?(2R)?4?(4?乙基?2，3?雙氧代?1?哌嗪基)甲酰胺基?2?苯乙酰胺基]青霉烷酸鈉。

本產品由日本富山化學工業株式會社開發，臨床適用于敏感腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬所致的敗血癥、上尿路及復雜性尿路感染、呼吸道感染、膽道感染、腹腔感染、盆腔感染以及皮膚和軟組織感染等。哌拉西林鈉/舒巴坦鈉聯用及哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉聯用有較好的穩定性，對臨床常見產酶菌顯示出了較強的抗菌活性，擴大了抗菌譜，在國內外市場應用廣闊。

精制方法^[2]

哌拉西林鈉粗品的制備方法如下：

1.在干燥反應釜中，加入雙氧哌嗪7kg(49mol)、二氯甲烷45L，冷卻至?10℃，加入三甲基氯硅烷6.4kg(59mol)，同溫度下滴加三乙胺6.0kg(59mol)，滴完后反應2小時，溶液呈淡黃色。再冷卻到?20℃，分批加入三光氣5.3kg(18mol)，反應3小時，反應液由淡黃色變為淡紅色。過濾，濾液備用。

2.在干燥反應釜中，加入二氯甲烷150L，氨芐青霉素三水酸16kg(40mol)，滴加三乙胺使固體溶解澄清。加入上述步驟得到產品中的酰氯液，加完后保溫反應。滴加3mol/LHCl酸化，調節pH＝1.5～2.0，靜置分層，棄去水層。二氯甲烷層滴加2％的碳酸氫鈉250L，靜置分層。二氯甲烷層再用2％的碳酸氫鈉100L提取。合并水層，加入活性炭1kg，攪拌1小時，過濾。濾液加入醋酸乙酯50L，用3mol/LHCl酸化，調節pH＝1.5～2.0，攪拌反應4小時，過濾。400L純化水水洗，真空干燥得白色結晶19.8kg。

3.哌拉西林酸19.8kg(36mol)加入400L丙酮中，攪拌溶解，加2kg針劑炭，攪拌1小時，過濾。濾液滴加醋酸鈉溶液(3.2kg醋酸鈉+12L水+60L乙醇)。滴加完畢，保溫反應4小時，過濾。濾餅用丙酮洗滌，真空干燥得白色結晶哌拉西林鈉粗品17.9kg，收率92％，HPLC檢測聚合物含量為1.5％。

哌拉西林鈉粗品的精制：

將15.00kg哌拉西林鈉粗品加入15L水和30LDMSO中，在50℃下攪拌，充分溶解；加入1.5kg活性炭，充分攪拌后趁熱過濾；往濾液中滴加75L丙酮；攪拌下自然降至室溫；轉入5～10℃保溫攪拌析晶3小時；過濾濾餅用1L冰丙酮淋洗；烘干，得到11.85kg哌拉西林鈉精制品，HPLC檢測聚合物含量為0.09％。

藥物相互作用^[1]

1．在體外本品與氨基糖甙類藥物（阿米卡星、慶大霉素或妥布霉素）合用對銅綠假單胞菌、部分腸桿菌科細菌具有協同抗菌作用。

2．本品與頭孢西丁合用，因后者可誘導細菌產生β-內酰胺酶而對銅綠假單胞菌、沙雷菌屬、變形桿菌屬和腸桿菌屬出現拮抗作用。

3．與肝素、香豆素、茚滿二酮等抗凝血藥及非甾體抗炎止痛藥合用時可增加出血危險，與栓溶劑合用可發生嚴重出血。

4．本品與氨基糖甙類抗生素不能同瓶滴注，否則兩者的抗菌活性均減弱。

藥理毒理^[1]

哌拉西林是半合成青霉素類抗生素，具廣譜抗菌作用。哌拉西林對大腸埃希菌、變形桿菌屬、沙雷菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、沙門菌屬和志賀菌屬等腸桿菌科細菌，以及銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、流感嗜血桿菌、奈瑟菌屬等其他革蘭陰性菌均具有良好抗菌作用。本品對腸球菌屬、A組、B組溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌以及不產青霉素酶的葡萄球菌亦具有一定抗菌活性。包括脆弱擬桿菌、梭狀芽孢桿菌等許多厭氧菌也對哌拉西林敏感。哌拉西林的作用機制為通過抑制細菌細胞壁合成發揮殺菌作用。

藥代動力學^[1]

本品口服不吸收。正常人肌內注射本品1g后0.71小時達血藥峰濃度（Cmax）為52.2mg/L，6小時血藥濃度為1.3mg/L。靜脈滴注和靜脈推注本品1g后即刻血藥濃度達58.0mg/L和142.1mg/L，6小時分別為0.5mg/L和0.6mg/L。給嚴重腎功能損害病人（內生肌酐清除率≤5ml/L）于30分鐘內按體重靜脈滴注70mg/kg，1小時后的血藥濃度約為350mg/L。本品的血清蛋白結合率為17%～22％，表觀分布容積（Vd）為0.18～0.3L/kg，分布半衰期（t1/2α）為11～20分鐘，在骨、心臟等組織和體液中分布良好，在腦膜有炎癥時在腦脊液中也可達到相當濃度。正常腎功能者哌拉西林血消除半衰期（t1/2β）為0.6～1.2小時，中度以上腎功能不全者可延長至3.3～5.1小時，在肝內不代謝。本品系通過腎（腎小球濾過和腎小管分泌）和非腎（主要經膽汁）途徑清除。靜脈注射1g后，12小時尿中排出給藥量的49％～68％。肝功能正常者10％～20％的藥物經膽汁排泄。很少量藥物經乳汁排出。血液透析4小時可清除給藥量的30%～50％。肌內注射前1小時口服丙磺舒1g，可使血藥峰濃度（Cmax）增高30％，血消除半衰期（t1/2β）延長30％。

不良反應^[1]

1．過敏反應：青霉素類藥物過敏反應較常見，包括蕁麻疹等各類皮疹、白細胞減少、間質性腎炎、哮喘發作和血清病型反應，嚴重者如過敏性休克偶見；過敏性休克一旦發生，必須就地搶救，予以保持氣道暢通、吸氧及給用腎上腺素、糖皮質激素等治療措施。

2．局部癥狀：局部注射部位疼痛、血栓性靜脈炎等。

3．消化道癥狀：腹瀉、稀便、惡心、嘔吐等；假膜性腸炎罕見。

4．個別患者可出現膽汁淤積性黃疸。

5．中樞神經系統癥狀：頭痛、頭暈和疲倦等。

6．腎功能減退者應用大劑量時，因腦脊液濃度增高，出現青霉素腦病，故此時應按腎功能進行劑量調整。

7．其他：念珠菌二重感染、出血等。

8．個別病人可有血清氨基轉移酶以及血尿素氮和肌酐升高。

參考文獻

[1]注射用哌拉西林鈉的說明書

[2][中國發明,中國發明授權]CN201110141367.1一種哌拉西林鈉的精制方法