596-51-0格隆溴銨的制備方法及藥理作用

背景^[1][2]

格隆溴銨( glycopyrrolate) 為季銨類抗膽堿藥，具有抑制胃液分泌及調節胃腸蠕動的作用，還具有比阿托品更強的抗唾液分泌作用， 但沒有中樞性抗膽堿活性，口服后能迅速制酸、解痙、止痛。目前在國內上市的制劑為片劑， 商品名胃長寧。本品為 M 受體拮抗劑，臨床用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃液分泌過多等癥。

結構

制備^[3][4][5]

格隆溴銨以 α-環戊基扁桃酸甲酯為原料，在強堿性條件下與 N-甲基吡咯烷-3-醇進行酯交換反應， 再與溴甲烷發生季銨化反應制得。α-環戊基扁桃酸甲酯的制備主要有3 種方法:

( 1) 苯乙酮酸甲酯與環戊二烯基溴化鎂發生格氏反應，然后經催化氫化制得。環戊二烯不穩定，常以二聚體狀態存在，需高溫裂解制得單體后參與反應;

( 2) 苯乙酮酸甲酯與環戊基溴化鎂發生格氏反應直接制得;

( 3) 以苯乙酮酸為原料，與環戊基溴化鎂發生格氏反應，再在對甲苯磺酸催化下與甲醇成酯制得。

藥理作用^[6][7]

格隆溴銨對慢性阻塞性肺病患者免疫水平的影響

研究發現格隆溴銨能夠顯著改善患者肺功能。格隆溴銨屬于季銨類結構，是一種長效季銨類毒蕈堿受體( M 受體) 拮抗劑。藥理學表明經口攝入5 min內達到濃度峰 值， 絕對生物利用度達到45%。對于COPD患者，治療后1周內格隆溴銨的藥代動力學即可達到穩態。文獻報道，M 受體阻斷劑可能具有調節免疫細胞的功能，特別是對于CD₄⁺ T細胞作用較為明顯，這種現象可能與T細胞亞群M 受體表達異常引起 G 偶聯蛋白受體介導的信號通路改變有關。COPD 患者各個T細胞亞型可能表達不同亞型的M受體， CD₄⁺以表達抑制細胞增生的 M 受體信號系統為主， CD₈⁺以表達促進細胞增生的 M 受體信號系統為主，在疾病狀態下，CD₄ ⁺增生遭到抑制，而 CD₈⁺ 擴增得到促進。格隆溴銨對CD₄⁺ 的抑制作用明顯強于 CD₈⁺ ，因此在治療后期，CD₄⁺數量明顯增加，同時減少CD₈⁺ 細胞數量。

測定 ^[6]

鑒別:

（1）取本品的細粉適量（約相當于格隆溴銨10mg），加甲醇溶解并稀釋制成每1ml中含格隆溴銨0.5mg的溶液，濾過，取濾液適量，照紫外-可見分光光度法（附錄ⅣA）測定，在258nm與264nm的波長處有最大吸收，在255nm與262nm的波長處有最小吸收。

（2）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

檢查: 含量均勻度 取本品1片，置25ml（0.5mg規格）或50ml（1m規格）量瓶中，加水適量振搖使格隆溴銨溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，用0.8μm微孔濾膜濾過，取續濾 液照含量測定項下的方法測定含量，應符合規定（附錄Ⅹ E）。 溶出度取本品，照溶出度測定法（附錄Ⅹ C第一法），以水500ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經45分鐘時，取溶液適量，濾過，取續濾液，作為供試品溶液；另精密稱取格隆溴銨對照品適量，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中含1μg（0.5mg規格）或2μg（1mg規格）的溶液，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液和供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，照含量測定項下方法，依法測定。按外標法以峰面積計算出每片的溶出量，限度為標示量的75%，應符合規定。 其他應符合片劑項下有關的各項規定（附錄ⅠA）

含量測定: 照高效液相色譜法（附錄ⅤD）測定。 色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以戊烷磺酸鈉溶液（取戊烷磺酸鈉0.2g與無水硫酸鈉1.0g溶于615ml水中，加0.5mol/L硫酸3.0ml）-乙腈- 甲醇（615:235:150）為流動相；檢測波長222mm。理論板數按格隆溴銨峰計算不低于2000，格隆溴銨峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。 測定法 取本品ZO片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于格隆溴銨2mg），置100ml量瓶中，加水適量，振搖使溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，用0.8μm微孔濾膜濾過，取續濾液作為供試品溶液；另精密稱取格隆溴銨對照品適量，加水溶解并稀釋制成每1mI中含20μg的溶液，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液與供試品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，即得。

參考文獻

［1］ WALKER F B， KAISER D L， KOWAL M B． Prolonged effects of inhaled glycopyrrolate in asthma［J］．Chest，1987，91( 1) : 49－51．

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［3］ 王澤民，康葵，馮梅．當代結構藥物全集［M］．北京:北京科學出版社，1993: 1151．

［4］ WAUGH T D， COLO B． Production of carbinols employing cyclopentadinyl or lower alkyl substituted cyclopentdineyl grignard reagents and hydrogenation:US，3381017［P］．1968－04－30．

［5］ JI F，WU W，DAI X，et al． Synthesis and pharmacological effects of new ， N-substituted soft anticholinergics based on glycopyrrolate［J］． Journal of Pharmacy and Pharmacology，2005，57: 1427－1435.

［6］ 郭海英，周新．新抗膽堿能藥物格隆溴銨［J］．上海醫藥，2013，(15) : 10－12．

［7］ 沈亮亮． 格隆溴銨經 JNK /NF-κB 信號通路抑制香煙誘導的肺部炎癥機制［D］．揚州大學，2013．