59277-89-3/阿昔洛韋的制備及藥理作用

背景及概述^[1][2]

阿昔洛韋（ACV），又名無環鳥苷，英文名acyclovir，化學名為9-[(2-羥基乙氧基)甲基]-鳥嘌呤，為一種高效廣譜的抗病毒藥，1981年英國首先合成應用， 現在已被列入我國國家基本治療藥物，市場需求量大。該藥對I 型及II 型單純皰疹及帶狀水痘病毒高度有效，隨著人們研究的深入，該類藥物還可以應用于抗HIV 病毒。阿昔洛韋為一種合成的嘌呤核苷類似物。主要用于單純皰疹病毒所致的各種感染，可用于初發或復發性皮膚、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者發生的HSV感染，為治療 HSV腦炎的首選藥物，減少發病率及降低死亡率均優于阿糖腺苷。還可用于帶狀皰疹， EB病毒，及免疫缺陷者并發水痘等感染。局部僅用于皮膚，阿昔洛韋的皮膚吸收較少。

制備^[1]

關于阿昔洛韋的合成方法和生產工藝的研究一直受到人們的重視， 至今已有多種合成方法：

1) 以2-氯-6-碘嘌呤為原料，先與三甲基硅氧乙基碘甲醚縮合生成2-氯-9-[(2-羥乙氧基)甲基]-6-碘嘌呤，再在K2CO3作用下使6 位碘被氧雜化，加壓使2 位氯氨化得產品，總收率60%。該工藝在第1 步中要求-78 ℃的低溫和嚴格無水條件。

2) 以2,6,9 位硅烷化的鳥嘌呤為原料，與2-氧雜-1,4-丁二醇二乙酯（OBDDA），在碘和磷酸鹽的催化下縮合成為9-位取代的產物，然后再水解得產物，收率35%，收率較低。

3) 以鳥嘌呤為原料，先經過乙酰化生成N2,N9-雙乙酰鳥嘌呤（DAG），然后與2-氧雜-1,4-丁二醇二乙酯縮合生成雙乙酰阿昔洛韋（DACV），再水解得目標產物，但在縮合過程中會生成7 位雙乙酰阿昔洛韋（7-DACV），增加產品純化難度，影響產品收率的穩定性和產品質量。

4) 以2-氨基-6-氯嘌呤為原料，經硅烷化后，與乙酰溴代甲氧乙酯縮合， 水解得目標產物， 收率64%。要用到劇毒試劑Hg(CN)2，對環境和工人危害較大。

雖然阿昔洛韋的生產工藝日漸成熟，非常遺憾的是，現有工藝普遍還存在以下問題：原料價格昂貴，用到有毒試劑，反應條件要求苛刻，產品品質低、收率低，產品分離純化困難等。以上弊端使得阿昔洛韋原料藥的合成工藝難于工業化生產。

CN201310696447.2克服已有技術的不足，提供一種反應條件溫和，操作簡單安全，反應收率高，生產成本低，綠色環保，適合于工業化生產阿昔洛韋原料藥的合成工藝。為了達到上述發明目的，本發明采用鳥嘌呤核苷作為起始原料，依次經過酰化、縮合、氨解反應制得高質量的阿昔洛韋原料藥，具體技術方案如下：

a) 二乙酰鳥嘌呤的合成

將鳥嘌呤核苷、醋酐、硼酸加入反應釜中，升溫至110℃—120℃反應，反應結束降溫。減壓蒸餾出部分反應液。降溫，放料離心分離，用醋酐淋洗，干燥，得二乙酰鳥嘌呤。硼酸與鳥嘌呤核苷的重量比優選1:0.001～0.01。

b) 二乙酰阿昔洛韋的制備

將甲苯、二乙酰鳥嘌呤、催化劑投入反應釜內，緩慢升溫至回流，分水，滴加2-氧雜-1，4-丁二醇二乙酯后，繼續保溫回流，檢測反應結束，蒸出反應部分反應液，降溫，離心，洗滌，得二乙酰阿昔洛韋粗品。將粗品和甲醇投入反應釜內，回流洗滌，降溫，離心分離得到二乙酰阿昔洛韋，含量大于99.3%。所使用的催化劑為無水氯化鋅、三氯化鋁、萘磺酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸中的一種或兩種。

c) 阿昔洛韋的合成

將二乙酰阿昔洛韋和氨水加入到反應釜中，攪拌反應，反應結束后降溫，過濾，得到阿昔洛韋原料藥，含量大于99.5%。

與現有技術相比較，本發明有如下特點：本發明采用鳥嘌呤核苷作為起始原料，原料廉價易得，來源穩定，工藝簡單，毒性小，操作安全簡便， 三廢少，污染小，收率高，達到78.8%以上，產品易于純化，能很好地應用于工業化生產。

藥理作用^[2]

阿昔洛韋為抗病毒藥。體外對單純性皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒等具抑制作用。本品進入皰疹病毒感染的細胞后，與脫氧核苷競爭病毒胸苷激酶或細胞激酶，藥物被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，然后通過二種方式抑制病毒復制：干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒的復制。在DNA多聚酶作用下，與增長的DNA鏈結合，引起DNA鏈的延伸中斷。本品對病毒有特殊的親和力，但對哺乳動物宿主細胞毒性低。體外細胞轉化測定有致癌報道，但動物實驗未見致癌依據。某些動物實驗顯示高濃度藥物可致突變，但無染色體改變的依據。本品的致癌與致突變作用尚不明確。大劑量注射可致動物睪丸萎縮和精子數減少，藥物能通過胎盤，動物實驗證實對胚胎無影響。

藥代動力學^[2]

口服吸收差，約15%～30%由胃腸道吸收。進食對血藥濃度影響不明顯。能廣泛分布至各組織與體液中，包括腦、腎、肺、肝、小腸、肌肉、脾、乳汁、子宮、陰道黏膜與分泌物、腦脊液及皰疹液。在腎、肝和小腸中濃度高，腦脊液中濃度約為血中濃度的一半。藥物可通過胎盤。每4小時口服200mg和400mg，5天后的血藥峰濃度(Cmax)分別為0.6mg/L和1.2mg/L。本品蛋白結合率低(9%～33%)。在肝內代謝，主要代謝物占給藥量的9%～14%，經尿排泄。血消除半衰期(t_l/2β)約為2.5小時。肌酐清除率50～80ml/分鐘和15～50ml/分鐘時，血消除半衰期(tl/2β)分別為3.0小時和3.5小時。無尿者的血消除半衰期(tl/2β)長達19.5小時，血液透析時降為5.7小時。本品主要經腎由腎小球濾過和腎小管分泌而排泄，約14%的藥物以原形由尿排泄，經糞便排泄率低于2%，呼出氣中含微量藥物。血液透析6小時約清除血中60%的藥物。腹膜透析清除量很少。

臨床應用和適應癥^[2]

純皰疹病毒感染：用于生殖器皰疹病毒感染初發和復發病例，對反復發作病例口服本品用作預防。狀皰疹：用于免疫功能正常者帶狀皰疹和免疫缺陷者輕癥病例的治療。

主要參考資料

[1] CN201310696447.2 一種阿昔洛韋的制備方法

[2] 阿昔洛韋分散片說明書