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59-92-7 / 左旋多巴的前世今生

左旋多巴用于治療帕金森病已經歷了一甲子的風雨,至今仍是最有效的藥物。其中還催生了兩位獲諾貝爾獎的科學家,現在讓我們一起回顧這具有傳奇色彩的藥吧!

左旋多巴的前世今生

發展歷程

1913

瑞士生化學家 Marcus Guggenheim 從溫莎豆中分離出左旋多巴,為了探究其效用,自己親自嘗試了 2.5 g,導致其劇烈的惡心和嘔吐。

1957

Arvid Carlsson發現多巴胺,即一種大腦內重要的神經遞質,同時借由利血平會降低多巴胺的濃度,出現帕金森樣癥狀,發現帕金森綜合征主要是由于缺乏多巴胺所導致的。此外,還發現了左旋多巴可用于帕金森病的治療。因此于2000年獲得諾貝爾生理或醫學獎。

1961

Birkmayer和Hornykiewicz進行了首次左旋多巴臨床研究的嘗試。他們給予帕金森病患者靜脈注射左旋多巴,患者癥狀竟然奇跡般改善。此后,整個歐洲和美國的醫生都在測試左旋多巴的療效。但或許因劑量不足,所以起效的患者有限,一度使學術界放棄了左旋多巴治療帕金森病的研究。

1968

Cotzias等報告口服左旋多巴后的帕金森病患者,運動障礙癥狀明顯改善,且效果顯著。正式宣告左旋多巴的時代來臨。同時左旋多巴得到美國食品與藥品監察局FDA批準,正式應用于臨床。

1960年代

而左旋多巴最終能夠商業化生產得益于美國化學家 William Knowles。他生產出一種催化劑,加入催化劑后能生產出幾乎 100% 純度的左旋多巴。不對稱加氫反應目前已廣泛用于藥物產業的工業合成中,包括抗生素、抗感染藥物及心臟病藥物。也因此2001 年William Knowles 獲得了諾貝爾化學獎。

1973

芐絲肼、卡比多巴和左旋多巴復方制劑得到FDA批準。左旋多巴與多巴脫羧酶抑制劑同時給藥,通過減少左旋多巴的外周代謝,可以提高生物利用度和耐受性。這也是目前大部分帕金森患者服用的制劑類型,包括美多芭(多巴絲肼片)、息寧(卡左雙多巴緩釋片)及西萊美(卡比多巴左旋多巴片)。自此拉開了之后的數十年作為抗帕金森治療金標準的序幕。

1989-2010

多巴胺受體激動劑,單胺氧化酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑等相繼問世,與左旋多巴合用可以進一步提高左旋多巴的生物利用度,減少運動并發癥(癥狀波動和異動癥)的發生。

2018

Keep Going......

展望治療新手段

由于左旋多巴半衰期短而帶來的“癥狀波動”和“異動癥”是目前頭痛的問題。有些患者出現不可預測的嚴重“關期”、不能控制,或無法服藥。

因此2015年DuopaTM獲FDA批準,即卡比多巴和左旋多巴腸內營養混懸液,通過胃造瘺持續腸道給藥,用于治療帕金森病患者晚期的癥狀波動。適用于每日關期反復且時間長,左旋多巴服用次數>4次的患者。

其他包括胃滯留劑型、緩釋劑型、經肺吸入劑型以及皮下持續輸注劑等不同給藥劑型也在研究中。其中吸入型制劑可以將藥物直接運送于雙肺,更快進入血液、更快的于腦部發揮作用,而無需像口服制劑那樣還要經過消化道的吸收。

目前帕金森病的治療主要作用是緩解癥狀,但這些治療方式受到持續的神經退行性疾病的限制。目前研究重點還包括研發神經保護作用的疾病修飾藥物,減緩疾病發展。期望左旋多巴能繼續在歷史舞臺上發揮更璀璨的光芒。