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可拉明作為幾乎無副作用的基本藥物,廣泛應用于治療中樞性呼吸及循環衰竭、麻醉藥及其他中樞抑制藥的中毒。另外還可作用于頸動脈體和主動脈體化學感受器反射性地興奮呼吸中樞,提高呼吸中樞對二氧化碳的敏感性??衫鳛槌S玫暮粑d奮劑,雖國外使用漸少甚至淘汰,國內使用仍較多。此藥不但可以直接刺激呼吸中樞,也可直接作用于外周化學感受器,共同促進呼吸頻率和幅度的增加,從而增加潮氣量,增加氧供和減少二氧化碳潴留,促進神志轉清,改善患者與無創呼吸機的配合,提高通氣效能,形成良性循環,改善預后。目前可拉明的國內主流生產方法都是通過煙酸為主要原料,經過酰氯化后與乙二胺反應得到產品。但是該方法中使用的酰氯刺激性較大,同時煙酸的價格在市場中居高不下,較大的了影響了產品的成本和市場競爭力。
本品又稱二乙煙酰胺、尼可拉明、煙酰乙胺,能選擇性興奮延髓呼吸中樞,或通過頸動脈體和主動脈體化學感受器反射地興奮呼吸中樞,使呼吸加深加快,當呼吸中樞被抑制時其興奮作用更為明顯。對大腦和脊髓的興奮作用較弱,較其他中樞興奮藥安全,不易引起驚厥。對血管運動中樞也有較弱的興奮作用。適用于治療疾病或中樞抑制藥中毒引起的呼吸及循環衰竭。對肺心病引起的呼吸衰竭及嗎啡過量引起的呼吸抑制療效顯著,對吸入麻醉藥和巴比妥類藥中毒效果較差。
吸收好,起效快,作用時間短暫,一次靜脈注射只能維持作用5~10分鐘,進入體內后迅速分布至全身,體內代謝為煙酰胺,然后再被甲基化成為N-甲基煙酰胺經尿排出。
1.劑量過大導致驚厥時,可用短效巴比妥類,如硫噴妥鈉控制。
2.本品出現興奮作用后,常出現中樞神經系統抑制現象。
3.不能和氯霉素注射液配伍,否則易使氯霉素析出結晶。
方法1:
在反應器中加入2-溴吡啶(Ⅱ)(158g,1.0mol),甲苯和無水四氫呋喃的混合物(790g)、碘粒(1.58g)和鎂(28.8g,1.2mol),攪拌均勻后,加熱至微沸,引發反應后,撤去加熱裝置,保持微沸狀態直至反應結束,得到的2-吡啶基溴化鎂的溶液冷卻至室溫待用。本步驟中甲苯和無水四氫呋喃的混合物按照體積比3:1混合。在含有前一步制備得到的2-吡啶基溴化鎂的溶液的反應器中加入碘化亞銅(191g,1.0mol)、四甲基乙二胺(79g)和甲苯(790g),混合均勻后攪拌1小時,然后緩慢滴加N,N-二乙基氯甲酰胺(135.5g,1.0mol),滴加過程不斷攪拌,控制溫度不超過45℃,必要時用冰水浴冷卻,滴加完畢后室溫攪拌16小時,再升溫至60℃攪拌反應1小時,反應結束。然后過濾除去不溶物,濾液用少量的飽和碳酸鈉溶液洗滌,有機相干燥后常壓蒸餾除去大部分溶劑,然后冷卻至室溫,向將剩余溶液中加入石油醚(790g),攪拌30分鐘后放入-5℃環境下靜置過夜,過濾收集析出的固體,為可拉明粗品,經甲醇重結晶后得到精品可拉明(Ⅰ),為163.8g,收率約92.0%。熔點23.3-23.6℃,HPLC檢測含量為99.5%。
方法2:一種制備可拉明的方法,所述方法包括如下步驟:S1,在反應瓶中,加入250毫升的三氯乙烷及120克的煙酸,混合攪拌30分鐘,冷卻室溫;S2中,邊攪拌邊滴加80克的乙二胺,使反應混合物體系溫度緩慢上升;S3,:當體系溫度升至70℃時,滴加24克的副產物抑制劑和500毫升混合溶液A(滴加過程中有鹽酸放出,注意水吸收),滴加完畢后,反應體系升溫回流30分鐘;S4,繼續攪拌冷卻至室溫,滴加30毫升的氫氧化鈉溶液,至水層的pH值為8左右,分出有機層,水層再以三氯乙烷提取二次,合并有機層,濃縮減壓蒸餾,收集產品可拉明。所述混合溶液阿為一定量的三光氣和三氯乙烷的混合液,三光氣和三氯乙烷的質量配比為29:25,副產物抑制劑為乙烯硫脲。提供的制備可拉明的方法,產物得率高,副產物少,且易于處理,相比于其他方法更為綠色環保。
[1] CN201810958886.9一種可拉明的制備新方法
[2] 可拉明在慢性阻塞性肺疾病合并肺性腦病中的應用
[3] 臨床常用藥物
[4] CN201810323486.0一種可拉明的制備方法