59-06-3/球蟲酯

【背景及概述】^[1][2][3]

球蟲病（coccidiosis）是由九種球蟲中的一種或幾種（九種球蟲為：堆型，布氏型，哈氏型，巨型，變位型，緩型，毒害型，早熟型，柔嫩型）寄生在家禽腸粘膜上皮細胞引起的急性流行性疾病。家禽食入有感染性的卵囊，卵囊子孢子侵入家禽腸粘膜上皮細胞，進行無性繁殖，引起腸壁破裂出血，隨后球蟲進入有性繁殖階段，產生卵囊，并隨雞糞排出體外。雞患球蟲病后，精神不振，羽毛逆倒，翅膀下垂，食欲不振，泄殖腔周圍粘染糞便，繼而發生共濟失調（ataxia指步態不穩的神經系統癥狀）大量飲水，嗉囊脹滿，糞便水樣帶血或便血，貧血，消瘦，雛雞會大量死亡，成年雞間歇性下痢，導致肉蛋減產，品質下降，損失巨大。此外鴨、鵝、火雞、兔等也會不同程度患上球蟲病，所以球蟲病是養殖業的一大危脅。為了防止雞球蟲病暴發，除用熱蒸氣對禽舍滅蟲外，最有效的辦法是經常性地在飼料中加入預防球蟲病的藥物。早在1936年，有人發現在飼料中加入1.5%的硫黃，能有效地降低柔嫩艾美耳球蟲病的死亡率，但硫黃毒性大，沒有廣泛應用。到了1939年，又發現磺胺藥物能抑制6種球蟲，并開發出磺胺喹沙林，磺胺二甲基嘧啶等藥物，但有副作用。60年代以來，陸續開發出多種新藥，主要有抗生素類，喹啉類，吡啶類，硫胺衍生物和苯甲酸類藥物。而球蟲對這些藥物很快產生抗性，

球蟲酯也稱Ethopabate，主要化學成份是4-乙酰氨基-2-乙氧基苯甲酸甲酯。與其他球蟲藥物混合使用時不僅可以抑制雞排出感染的巨型艾美耳球蟲卵囊，阻斷對氨基苯甲酸-葉酸代謝路徑中四氫葉酸的合成而發揮抗球蟲作用，而且能有效延緩抗性。

【理化性質】^[2]

球蟲酯純品為白色到粉紅色結晶，可溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酯，難溶于異丙烯醇、氯甲烷，而在水和異辛烷中則很難溶解。其熔點為148-149℃。

【藥理作用】^[3]

球蟲酯與其它藥物復配使用，不僅可以抑制雞排出感染的巨型艾美耳球蟲卵囊，阻斷對氨基苯甲酸-葉酸代謝路徑中四氫葉酸的合成而發揮抗球蟲作用，也能有效延緩抗藥性，具有高效、無毒、無致突變、無致癌作用，并在家禽體內無積蓄。

【應用】^[1][2]

球蟲酯作為飼料添加劑，用以防治雞、免球蟲病。雞從出生后12或15日齡起開始用藥，連續使用到60日齡止。兔在四月齡內用藥，每2公斤飼料加1克原藥，勻拌飼料中。食用后能降低死亡率，增重20%左右。球蟲酯可以單獨使用（每噸飼料摻40克原藥，勻拌于飼料中），也可拌同其他藥劑復配成各種不同的廣譜抗球蟲藥，例如球蟲酯4% 常與氨丙林25% 聯合使用，其商品名為復方氨丙林；由氨丙林20% ，球蟲酯1% ，磺胺喹啉12% 組成的強化氨丙啉等。實驗表明，以復方氨丙林喂養6周齡雛雞2周后，用30000單位布氏艾美樂球蟲卵囊接種，用藥組存活率為100%，對照組存活率為80%。用氨丙林113.5g /T，球蟲酯3.6g /T，林肯霉素2～4g /T，混入飼料也可有效防治球蟲病，并能增加體重增長率。對球蟲酯耐受性實驗表明，飼料中濃度為80～100mg /L以下，不會對雞的生長產生明顯負作用。

【制備】^[3]

A：將工業粗產品對氨基水楊酸8.0g研細，與無水甲醇混合，加熱，直到對氨基水楊酸完全溶解，冷卻。滴加8ml濃硫酸，回流反應8～10h，反應完畢后，蒸出甲醇，到還剩約10m液體時，冷卻，加入碳酸鈉飽和溶液，到中性，這時有細小灰色固體析出，抽濾。固體用甲醇：水3∶2的溶液重結晶，得到粉紫色產物。產率40～55% ，熔點117～121℃。

B：在反應瓶中加入氯仿20ml，酯酐1.0ml，上步產物1.7g，加熱回流2h，反應液為均相黑色。蒸出氯仿，當有固體析出時，加入1∶1的乙醇水溶液，加熱溶解重結晶，有淺色固體生成，抽濾，干燥，得到銀白色松軟固體。產率80% ，熔點148～151℃。

C：將酰化產物4.0g，碘乙烷2.5ml放入三頸瓶，加入12mlDMF，2.1g碳酸鉀，攪拌，在50～60℃下回流6h，將反應物立即倒入冰水中，有棕色固體產生。用正已烷和甲苯（1∶1）溶解固體，加熱回流，重結晶。經多次重結晶后，產物為銀白色固體。產率80% ，熔點149～151℃。

【主要參考資料】

[1] 司宗興. 球蟲藥增效劑—球蟲酯的合成研究[J]. 化學通報, 1998 (5): 57-59.

[2] 姜作佩, 孫玉琴, 婁桂琪. 飼料添加劑——球蟲酯[J]. 上海化工, 1987, 1: 18-19.

[3] 張珩, 楊建設. 球蟲酯的合成研究[J]. 飼料工業, 2002, 23(6): 37-38.