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甲氨蝶呤（methotrexate）作為經典的免疫抑制劑，是氨蝶呤的衍生物，氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑，最初用于治療血液系統惡性腫瘤。甲氨蝶呤用于治療銀屑病有五十多年的歷史。根據全球范圍內的指南，甲氨蝶呤目前是銀屑病的一線系統治療藥物，用于中、重度銀屑病以及關節炎型、泛發性膿皰型及紅皮病型銀屑病的治療。
劑量選擇甲氨蝶呤的使用劑量可從一周5~25 mg 不等。不同指南推薦以及醫生經驗、患者依從性有所不同。小劑量使用可能有助于提高患者服藥依從性。一般患者初始劑量為一周5~15 mg，最常用的初始劑量為一周7.5 mg。對于體弱患者，如老年人或腎功能不全者，初始劑量為一周5~7.5 mg。普遍認為甲氨蝶呤的起效時間為4~8周，部分對治療敏感的患者可在2~4周顯效，因此建議在第8周調整劑量（增加5 mg/周）。如果在增加劑量后4~8周仍未見足夠的反應，可進一步逐漸增加劑量（每2~4周增加2.5 mg/周），最大劑量為一周25 mg。對反應良好者應考慮減少劑量，病情平穩時，一般每月減少2.5 mg，直至維持劑量。維持劑量根據患者的病情而定，一般為一周2.5~7.5 mg。一項關于甲氨蝶呤單藥治療銀屑病的系統評價建議口服治療初始劑量為一周10~15 mg，根據病情需要，如患者能夠耐受，可增加至一周20 mg。
一項研究共納入115例泛發性膿皰型銀屑病及紅皮病型銀屑病患者以評價阿維A（acitretin）、甲氨蝶呤及兩者聯合治療的效果，結果顯示，聯合組治療膿皰型銀屑病有效率高于甲氨蝶呤組，聯合組治療紅皮病型銀屑病有效率高于阿維A 組和甲氨蝶呤組，且各組不良反應無顯著差異。張超等研究比較了阿維A與甲氨蝶呤用于泛發性膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病的療效，結果顯示，阿維A與甲氨蝶呤治療此兩型銀屑病的療效相當，但阿維A治療泛發性膿皰型銀屑病效果更顯著，而甲氨蝶呤治療紅皮病型銀屑病效果更好，此外，甲氨蝶呤安全性更高。另有研究顯示阿維A聯合甲氨蝶呤治療難治性中、重度銀屑病的療效確切，且未發現明顯不良反應。張鈺研究觀察了阿維A和甲氨蝶呤治療尋常型銀屑病的療效，結果發現，阿維A起效較甲氨蝶呤更快，兩者單一應用均有較好的療效，治療4周及8周時兩者療效無顯著差異，但阿維A的不良反應發生率為90%，高于甲氨蝶呤的23.3%。
一項以膿皰型銀屑病患者為對象的研究對比了環孢素(ciclosporin) 與甲氨蝶呤的治療效果，結果顯示，兩者臨床療效無顯著差異, 而環孢素A在早期癥狀控制上優于甲氨蝶呤，且肝功能和血常規異常的發生風險更低, 但高血壓的發生風險更高。有學者采用甲氨蝶呤（每周10 mg口服）聯合環磷酰胺（cyclophosphamide，0.2~0.4 g， 每3周1次靜脈滴注）治療關節炎型銀屑病，發現其療效顯著且未出現明顯不良反應。
另有研究顯示，柳氮磺吡啶(sulfasalazine) 聯合甲氨蝶呤治療關節炎型銀屑病療效優于甲氨蝶呤單藥治療，且安全性無顯著差異。一項Meta分析評價環孢素A、甲氨蝶呤及阿維A治療泛發性膿皰型銀屑病的有效性及安全性，結果顯示，3種藥物的療效無差異；在安全性反面，環孢素A與甲氨蝶呤的不良反應率相近，阿維A治療不良反應發生率雖高于前兩者，但不良反應癥狀較輕，故而推薦一般的泛發性膿皰型銀屑病治療首選阿維A，若無效則可選擇免疫抑制劑。另一項Meta分析評價甲氨蝶呤和阿維A治療銀屑病的療效，結果顯示，治療6周時兩者療效無顯著差異，12周時甲氨蝶呤療效優于阿維A，且甲氨蝶呤不良反應發生率低于阿維A，甲氨蝶呤與阿維A復發率比較無顯著差異。
不同生物制劑治療不同類型銀屑病各有優勢。一項系統評價顯示，甲氨蝶呤治療中、重度斑塊型銀屑病的療效低于來氟米特(leflunomide)， 但與嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、硫唑嘌呤(azathioprine) 療效相似，與環孢素比較存在差異，此外，與TNF 拮抗劑比較，其療效低于阿達木單抗(adalimumab)、英夫利西單抗(infliximab)；甲氨蝶呤治療中、重度尋常型銀屑病的療效低于重組人Ⅱ型TNF 受體-抗體融合蛋白。但也有其他研究的結論與此結論不同。
一項研究采用益賽普（重組人Ⅱ型TNF 受體- 抗體融合蛋白）聯合甲氨蝶呤治療中、重度斑塊型銀屑病，聯合組銀屑病面積與嚴重性指數評分優于單用益賽普組，但聯合組不良反應發生率高于單藥益賽普組。另一項研究顯示，益賽普聯合甲氨蝶呤治療組的有效率（90%）高于單用甲氨蝶呤組（70%）。陶洪等觀察了英夫利昔單抗聯合甲氨蝶呤治療關節炎型銀屑病的有效性及安全性，在該研究中甲氨蝶呤單藥組初始劑量為一周7.5 mg，逐漸加量至一周15~25 mg，結果發現，聯合用藥組療效優于甲氨蝶呤單藥組，且兩組均未出現嚴重不良反應。此外，有Meta 分析表明，窄帶紫外線B（narrowband ultraviolet B，NB-UVB）聯合甲氨蝶呤治療尋常型銀屑病的痊愈率高于單用NB-UVB或甲氨蝶呤，且聯合組UVB劑量低于單用UVB。
兒童銀屑病患者以局部治療或光療為主，病情嚴重者需全身治療。甲氨蝶呤用于兒童銀屑病治療效果良好。美國銀屑病基金會共識指出甲氨蝶呤治療兒童銀屑病的不良反應小，可在醫師監測下使用。使用劑量為0.2~0.4 mg/kg，每周一次口服，4~5周后療效好。目前國內甲氨蝶呤治療兒童重度斑塊型銀屑病的臨床研究不足。有研究顯示，兒童銀屑病（平均年齡10.8 歲）經甲氨蝶呤治療24周后血清中IL-17A、IL-23和TNF-α水平均降低，有惡心、食欲減退、谷丙轉氨酶及谷草轉氨酶輕度升高等不良反應發生，暫時停用甲氨蝶呤、減量或者對癥處理后，以上不良反應均改善，無肝纖維化、心血管病變、腎毒性、血液毒性和生長發育受限等不良反應發生。值得注意的是，國外甲氨蝶呤治療兒童風濕性和皮膚疾病發生的主要不良反應也是胃腸道反應。
臨床應用上，患者對相同劑量的甲氨蝶呤可有不同反應，因此應重視個體化給藥。當采用一定量口服甲氨蝶呤治療效果不明顯時，除增加劑量外還可考慮聯合其他藥物治療；臨床應用時應全面考慮年齡、肝腎功能等影響因素，以預防與甲氨蝶呤有關的不良事件。
雖然以生物制劑為代表的新的治療方法被廣泛用于銀屑病治療，但隨著對甲氨蝶呤和銀屑病機制研究的不斷深入，未來甲氨蝶呤在銀屑病的治療中仍會發揮重要的作用。甲氨蝶呤有望更廣泛地用于各型銀屑病的聯合治療，并在使用劑量上找到更多的循證醫學依據，更安全地應用于臨床。