58970-76-6/烏苯美司特殊人群用藥

【背景及概述】^[1][2]

CD13 即氨肽酶N（Aminopeptidase N，APN），是一種分子質量約為150 kD的具有金屬蛋白酶活性的跨膜糖蛋白。近年來研究表明，CD13 與腫瘤血管、腫瘤細胞及腫瘤干細胞之間關系密切，其在腫瘤新生血管內皮細胞中特異表達與腫瘤血管的形成密切相關，在腫瘤細胞的增殖、黏附以及腫瘤血管生長等過程中起著重要的作用，是腫瘤抗血管治療的重要靶點。氨肽酶抑制劑在體內能夠發揮多重抗腫瘤效應，具有良好的應用前景。

烏苯美司（Ubenimex）又名N-[（2S，3R）-3-氨基-2-羥基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸，是日本學者1976 年從橄欖網狀鏈霉菌培養液中分離所得的氨肽酶抑制劑。有研究表明，烏苯美司有明顯的抗腫瘤作用和免疫調節功能，對急性白血病、肝癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌等有著明顯的治療作用。。作為一種小分子二肽化合物的烏苯美司系氨肽酶抑制劑，CD13 是其作用的主要靶點。烏苯美司通過抑制CD13 的活性，從而干擾腫瘤細胞的代謝，直接抑制腫瘤細胞的增殖和侵襲，誘導腫瘤細胞凋亡。

此外，烏苯美司還可作為一種免疫調節劑，通過增強T、B淋巴細胞的功能，使其DNA 合成增加，增強自然殺傷細胞（NK）的殺傷活力；同時，其還可使集落刺激因子合成增加，刺激骨髓細胞再生及分化，起到調節、增強、興奮和恢復機體的免疫功能的作用。烏苯美司作為氨肽酶抑制劑，可誘導腫瘤細胞凋亡和增強機體免疫力，臨床上對其研究主要集中于對各種癌癥的作用研究以及聯合其他藥物的輔助治療。但是，目前關于增強烏苯美司對機體腫瘤細胞的敏感性，減少對正常機體細胞毒副作用的報道較少，且其確切的有效性和安全性也有待于進一步考察?？梢姡岣邽醣矫浪緦δ[瘤細胞的靶向治療作用以及減少對正常細胞的毒副作用具有重要的臨床價值。因此，研制針對性更強、效率更高、不良反應更少的烏苯美司靶向制劑是當前研究的主要方向。

【藥理作用】^[3]

本品是一種細胞膜表面抑制劑，可抑制細胞膜表面的氨肽酶和亮氨酸氨肽酶的活性。本品能選擇性增加脫氧胸腺嘧啶核苷對T淋巴細胞的參與，加速T淋巴細胞的DNA合成，促進T淋巴細胞的分化增殖，并增強T淋巴細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)和巨噬細胞的細胞免疫功能，從而加強對腫瘤細胞的殺傷作用。但目前，本品對細胞膜表面酶的抑制作用與免疫增強效應間的關系尚不清楚。動物實驗表明，本品能抑制Gardner淋巴肉瘤、IMC癌等生長緩慢的腫瘤細胞增殖，延緩甲基膽蒽誘發小鼠鱗狀上皮細胞癌的產生，可抑制P₃₈₈白血病實驗動物的癌細胞向淋巴結轉移。

【藥代動力學^[3]

口服吸收良好，約85%以原形從尿中排出，7%～15%在肝中代謝為藥理活性更強的對羥基抑氨肽酶B，再由腎臟排泄。

【適應癥^[3]

本品可配合惡性腫瘤手術切除、化療、放射等治療，用以提高細胞免疫功能，并對抗放療和化療產生的免疫抑制作用；可改善骨髓象，使T淋巴細胞百分數恢復正常，NK細胞和吞噬細胞功能活躍；能促使腫瘤細胞消失或轉移減少；還能降低癌癥患者的感染率。

【規格】^[4]

腸溶片劑： 3mg。腸溶膠囊：5mg，15mg， 30mg。注射劑：2mL： 2mg，2mL： 5mg，2mL： 20mg，250mL： 60mg。粉針劑： 1.6mg，2mg，4mg，5mg，10mg。

【用法用量】^[4]

口服： 腸溶片，一次5～30mg，qd～ tid。腸溶膠囊，一次5～15mg，tid，嚴重患者可增至一次 30mg，tid。肌內注射： 10～20mg，qd。皮下注射： 同肌注。靜滴： 一次20～80mg，溶于生理鹽水或5%葡萄糖注射液 500mL中靜滴，qd。

【不良反應】^[3]

肝損傷、皮疹、皮膚發紅、瘙癢、輕度脫毛、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、麻木感、口腔內不適感、面部浮腫等。

【注意事項】^[3]

每日劑量超過 200mg，可使T細胞數減少。

【特殊人群用藥】^[3]　

(1) 孕婦用藥的安全性尚未確立，選用時應權衡利弊。動物實驗表明本品可向乳汁移行，因而哺乳婦女最好不用。

(2) 本品對小兒的安全性未確立。

【制備】^[2]

方法1：以D-苯丙氨酸（2）為起始原料與氯甲酸芐酯反應，得到Z-D-苯丙氨酸（3），3 與吡唑縮合得4，4 在THF 中被LiAlH₄ 還原為醛類化合物5。5 經過NaHSO₃ 的加成和NaCN 的取代反應得到α-羥基氰類化合物6，6 在酸性條件下水解得α-羥基酸類化合物7，7 經色譜分離得到關鍵中間體8，8 與芐基保護的L-亮氨酸縮合后脫保護基得到終產物1。

方法2：利用Wittig 反應在-78℃下將9 轉化為Boc-1-芐基烯丙胺（10），10 在雙羥化試劑AD-mix alpha 的作用下經Sharpless不對稱雙羥基化反應得到雙羥基化合物11，11 在磷酸緩沖液和乙腈混合溶劑中，TEMPO 催化下與亞氯酸鈉反應被氧化為12。12 經拆分后與芐基保護的L-亮氨酸縮合后脫保護基既得到終產物1。

方法3：以位阻極大的Pf 基團對氨基進行保護，用格式試劑對醛基進行加成，以90%以上的比例得到了14，14 的羥基用芐基保護后得15，15 的三鍵被高錳酸鉀氧化得α-羥基酸16，16 與亮氨酸縮合并脫保護后既得終產物1。

【主要參考資料】

[1] 胡承波, 傅亞, 孫向衛. 烏苯美司抗癌作用的研究進展[J]. 中國藥房, 2013, 24(32): 3061-3063.

[2] 孔祥凱，李永杰，姚建文*烏苯美司的合成研究進展. 2014年中國藥學大會暨第十四屆中國藥師周論文集

[3] 常用新藥手冊

[4] 臨床處方藥物手冊