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烏苯美司是1976年由日本學者梅澤濱夫從橄欖網狀鏈霉的培養液中分離而得的一種低分子二肽化合物，化學名為N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羥基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸，呈白色結晶粉末狀，易溶于冰醋酸，在水或甲醇中微溶。1987年作為具有免疫調節功能的抗癌輔助藥在日本正式上市，國內商品名為百士欣，屬于國家二類新藥并于1998年上市應用，由四川抗生素工業研究所研制，浙江普洛康裕制藥有限公司生產，且目前市場上的片劑和膠囊劑具有生物等效性。烏苯美司的臨床試驗中出現的不良反應主要有皮疹、紅斑以及胃腸道反應，繼續服藥或停藥后絕大部分癥狀會自行消失。烏苯美司作為氨肽酶抑制劑，在阻抑腫瘤細胞生長、抑制腫瘤侵襲和轉移等方面體現了一定的抗腫瘤效果，與其他藥物聯合使用時發揮了較顯著的協同抗癌功能，并在免疫方面起到了不可忽視的調節作用。
現有研究顯示烏苯美司最主要的抑制靶點為氨肽酶，此酶通過水解肽段氨基端上氨基酸來降解細胞外基質和基底膜，進而促進腫瘤的轉移，在一些高侵襲性、快速增殖的惡性腫瘤中表達上調。烏苯美司可通過結合氨肽酶的Zn2+和疏水活性中心抑制氨肽酶的活性。目前在烏苯美司抑制的十幾種氨肽酶中，研究較多的是氨肽酶N（aminopeptidaseN，又稱CD13）和氨肽酶B，其中又以CD13最為重要。除上述氨肽酶的共同水解作用影響腫瘤侵襲轉移之外，CD13還與血管形成、病毒受體、抗原呈遞、調節細胞因子相關。在2008年研制的具有烏苯美司活性的高效探針可更廣泛地檢測金屬氨肽酶在不同生物系統中的功能特性。
除了靶向氨肽酶，烏苯美司另一個抑制靶點是白三烯A4（leukotrieneA4，LTA4）水解酶，兩者結合過程中Glu-296是重要的結構決定因素。此外，有研究者發現烏苯美司還是一種腫瘤二肽酶的競爭性抑制劑，此酶從小鼠腹水腫瘤細胞中分離純化得到，與氨肽酶結合方式不同的是，烏苯美司與二肽酶結合過程雖緩慢，但并不緊密。綜上，烏苯美司的作用靶點主要為氨肽酶和LTA4水解酶。
早期認為，烏苯美司在體內的抗腫瘤活性是通過影響機體免疫反應來殺傷腫瘤細胞的，如激活免疫細胞巨噬細胞，降解滅活免疫活性因子，活化粒細胞和NK細胞，促進抗腫瘤非特異性免疫反應等，隨后大量研究發現即使不通過免疫反應，烏苯美司依然具有抗腫瘤作用，因而烏苯美司的抗腫瘤作用包括直接的以及通過免疫調節產生的間接抗腫瘤作用。
1. 細胞增殖抑制作用與細胞凋亡誘導作用
2000年發現人早幼粒急性白血病細胞系HL60細胞增殖可被烏苯美司抑制。烏苯美司還可直接誘導慢性粒細胞性白血病細胞K562細胞產生凋亡效應，抑制細胞增殖。該過程依賴于caspase-3的活化，還與絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的磷酸化以及細胞周期蛋白D1表達受到抑制有關。在正常大腸癌細胞中死亡相關蛋白激酶（DAPK）基因啟動子是呈甲基化狀態的，而用烏苯美司處理細胞后，該基因啟動子逆轉為去甲基化狀態，DAPKmRNA和蛋白均恢復表達，細胞增殖被抑制并發生凋亡。另有文獻表明烏苯美司及其類似物通結合BIR3結構域，致使凋亡抑制因子1自動泛素化從而被降解，最終導致腫瘤細胞發生凋亡。此外發現在人實體瘤細胞中，烏苯美司在不引起腫瘤細胞亡的情況下能促進Fas激動性抗體CH11誘導腫瘤細胞（人類宮頸癌細胞HeLaS3和纖維肉瘤細胞HT-1080）凋亡，增強caspase-8的活化。目前，在已成功合成的烏苯美司類似物中，LYP更有效地在體內抑制卵巢癌ES-2移植瘤的生長，其中LYP2可抑制包括HL60、A549及PLC等6種腫瘤細胞生長，IC50值均低于烏苯美司，而且LYP3在ES-2和HL60腫瘤細胞中的生長抑制作用同樣優于烏苯美司。且上述類似物具有更好的水溶性及生物穩定性，在未來的研究中可能成為烏苯美司的有效替代物。
2. 侵襲轉移抑制作用
大量研究發現，在轉移性腫瘤中，烏苯美司可通過抑制CD13活性進而遏制腫瘤細胞侵襲轉移，并呈烏苯美司藥物濃度依賴性，同時伴隨小鼠存活時間的延長。早期學者發現烏苯美司可顯著下68kDIV型膠原蛋白酶蛋白（活性形式）的表達水平，烏苯美司對腫瘤細胞侵襲的抑制作用可能與其影響IV型膠原蛋白酶由潛在形式向活性形式的轉化過程及腫瘤細胞膠原酶的分泌過程有關。近年來，發現人骨肉瘤細胞經烏苯美司給藥處理后，MAPK與PI3K蛋白表達水平以及p38、ERK1/2和JNK磷酸化水平降低，NF-κB蛋白水平降低，同時還檢測到腫瘤侵襲轉移相關標志性蛋白分子基質金屬蛋白酶（MMP）2和MMP9的酶活性及表達水平被抑制，腫瘤侵襲現象減弱。盡管CD13在前列腺癌細胞中表達含量不高，烏苯美司同樣可以通過下調CD13表達來遏制細胞侵襲與轉移，伴隨LC3B蛋白表達上調以及自噬性細胞死亡，在腎癌細胞中給藥后出現了上述類似現象，但烏苯美司是通過阻礙CD13活性，而非影響其表達含量來體現抑制細胞侵襲作用的。
3. 血管形成抑制作用
CD13在腫瘤血管生成過程中發揮重要作用，經腫瘤微環境的影響因素低氧或血管形成生長因子刺激后，人臍靜脈血管內皮細胞（HUVECs）中CD13的表達升高，HUVECs的血管形成能力增強，烏苯美司能抑制HUVECs在基底膜基質中形成毛細管網絡的能力，這種血管形成抑制作用可能與烏苯美司抑制CD13的表達相關。過絨毛膜尿囊膜血管實驗發現，烏苯美司可抑制成纖維細胞生長因子2（FGF-2）所引發的血管形成過程，另在視網膜新生血管形成模型中，同劑量烏苯美司也可阻斷低氧環境下的血管生成。此外，烏苯美司類似物LYP能夠更加有效抑制CD13的活性，通過抑制血管內皮細胞毛細管的形成達到抗腫瘤作用。
4. 免疫調節作用
長久以來，烏苯美司主要用于腫瘤的輔助治療，提高機體免疫力，減輕化療中的不良反應，提高患者生活質量。大量文獻顯示，烏苯美司用于胃癌、卵巢癌、結腸癌、肺癌、急性髓系白血病、腎癌等惡性腫瘤的臨床試驗和治療，烏苯美司會通過增加患者外周血中CD3+、CD4+淋巴細胞數量，高CD4+/CD8+比值，改善NK細胞活性，調節免疫因子，增強NO分泌能力及巨噬細胞吞噬功能，使外周血髓系衍生抑制細胞（myeloidderivedsuppressorcells，MDSCs）和腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associatedmacrophages，TAMs）恢復至正常水平等生物效應來改善機體免疫機能。2016年和2017年，研究者分別對納入標準的9項隨機對照試驗（810例患者）以及12項隨機對照試驗（762例患者）進行Meta分析，收集評價烏苯美司對惡性腫瘤患者的免疫影響，結果證實了上述觀點。在臨床前基礎分子機制研究方面，科學家們的關注點主要集中在烏苯美司對機體中免疫效應細胞因子的影響，除可增加IL-1和IL-2的分泌外，烏苯美司還可抑制促炎性細胞因子及趨化因子，如IL-6、CXCL8/IL-8、CCL3/巨噬細胞炎癥蛋白-1α等的生成及表達。
烏苯美司在體內作用時間較短，成人單次口服30mg后1h血藥濃度達到峰值（2.2μg/ml），隨后呈雙相性下降，主要分布于肝臟、腎臟和小腸，極少數進入紅細胞和骨骼肌。免疫細胞化學方法結果顯示，烏苯美司在小腸中主要分布于上皮細胞微絨毛、胞質與胞核中，并在有寡肽轉運蛋白（peptidetransporter，PEPT）1和PEPT2存在的部位大量聚集，且涉及有機陰離子轉運蛋白（OAT）1和OAT3的參與。經體內代謝后，烏苯美司的原型以及兩種生物活性代謝產物(-)-N-[(2S，3R)-3-amino-2-hydroxy-4-(4'-hydroxy)phenylbutyryl]-L-leucine(OH-ubenimex)和(2S，3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyricacid[(2S，3R)-AHPA]分別以67%~73%、9%~25%和2%~5%的比例隨尿液排出，因此，烏苯美司主要以原型形式排泄。
當烏苯美司與其他藥物聯合用藥時，會產生藥物-藥物相互作用（DDIs）。有文獻指出，氨甲蝶呤與烏苯美司的DDI藥代動力學機制為：兩者在腸黏膜中均由P-糖蛋白轉運，在腎臟中均由OAT轉運。而在腎臟中頭孢克肟和烏苯美司DDI靶標轉運蛋白為PEPT1和OAT1/3[8]。體內體外實驗證實，P糖蛋白抑制劑可顯著增加烏苯美司在腸道內的吸收，并增強其藥效。白藜蘆醇通過下調多藥耐藥基因（multidrugresistance，Mdr）1和Mdr2、上調PEPT1蛋白的表達水平來促進烏苯美司在腸道中的吸收。
用作免疫功能增強劑，用于癌癥化療、放療的輔助治療，可用于白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征及造血干細胞移植后；也用于其他實體瘤，還用于老年性免疫功能低下等。
口服：每日30mg，早晨空腹頓服或分3次服用，癥狀減輕或長期服用時，每周服2～3次。
不良反應少而輕，總發生率約為2.43%。偶有口內不適感、惡心、嘔吐及腹瀉等胃腸道反應；個別有肝損傷，可出現血清天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)一過性輕度升高，在服藥過程或停藥后消失；偶有頭痛、麻木感；可見皮膚發紅、輕度脫發、皮疹、瘙癢。偶有面部浮腫。
對孕婦和哺乳期婦女以及兒童的安全性未確立，應慎用。每日劑量超過200mg，可使T細胞數減少。
片劑：10mg；膠囊劑：10mg、30mg。
由于腫瘤的復雜性，對于一些難治愈、易復發的惡性腫瘤，傳統治療手段如放療、化療的治愈效果并不明顯，旨在提高療效的聯合用藥策略將是未來治療癌癥之大方向。烏苯美司現與多種化藥聯合用于治療腫瘤，效果明顯。近期研究
表明，烏苯美司聯合化療藥物5-氟尿嘧啶、阿霉素、亞葉酸鈣等治療肝動脈栓塞中晚期復發性肝癌（尤其是腫瘤直徑<3cm及3~5cm的小肝癌）時，會增強細胞凋亡以及細胞內活性氧水平，治療效果優于單純化療。對于晚期胃癌，與替吉奧聯合奧沙利鉑化療方案聯用后，烏苯美司能降低患者血清MMP2及MMP9水平，增強抗腫瘤效果。烏苯美司還可加強全反式維甲酸對急性早幼粒細胞白血病細胞增殖的抑制作用及誘導細胞分化的能力。此外，烏苯美司可顯著提高順鉑對A549細胞生長抑制作用，其或成為CD13+非小細胞肺癌順鉑治療的增敏劑。
烏苯美司的制備方法如下：
1)將L-亮氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽、HOBt、10倍(V/m)乙酸乙酯依次加入到反應釜中，投料完成不斷攪拌降溫，緩慢加入DCC的乙酸乙酯溶液，加入過程體系溫度0-5℃之間。投料完成后體系在15-20℃間反應4h，TLC跟蹤反應終點(乙酸乙酯：石油醚＝2：1、紫外254nm)，得到L-亮氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的活化酯溶液；
2)將(2S，3R)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酸、10倍(V/m)10％的碳酸氫鈉溶液依次加入到反應釜中，攪拌至完全溶解，降溫至10-15℃，快速攪拌下滴加L-亮氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的活化酯溶液，滴加完成后在15-20℃間反應4h左右，TLC跟蹤反應終點(乙酸乙酯：石油醚＝2：1、紫外254nm)；
3)過濾分液，水相依次用7倍、2倍(V/m)乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相依次用6倍0.5wt％的鹽酸洗滌一次，6倍5wt％的飽和碳酸氫鈉洗滌一次，6倍純化水洗滌一次；乙酸乙酯溶液經無水硫酸鈉干燥2h，過濾、濃縮至干，向濃縮物中加入5倍(V/m)石油醚，攪拌2h分散，過濾、40-45℃下干燥得N-[(2S，3R)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酰]-L-亮氨酸，收率94-98％；
4)在室溫下將N-[(2S，3R)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酰]-L-亮氨酸、Pd/C(30％)溶解在15倍(v/m)的冰醋酸中，攪拌混合均勻后加入到反應釜中，氮氣氫氣依次置換三次，1.5-2MPa下攪拌反應至不吸氫為至；
5)過濾后的濾液在80℃、-0.1MPa下濃縮至干，濃縮物中加入10倍(v/m)丙酮，攪拌分散4h，過濾、40-45℃下鼓風干燥得烏苯美司醋酸鹽；
6)將烏苯美司醋酸鹽溶解在鹽酸溶液中，溶液降溫至0-5℃之間，用15wt％的氨水調節溶液pH值至5-6。0-5℃下析晶5h，過濾，固體用丙酮打漿3h，過濾，40℃下干燥得到烏苯美司成品，收率為90.5％，
[1] 烏苯美司抗腫瘤作用研究進展
[2] 實用藥物手冊
[3] CN201710552900.0一種烏苯美司的制備方法