58438-04-3/Boc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸的制備和應用

背景及概述^[1-2]

Boc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸是一種氨基酸衍生物，可由3-（2-萘基）-L-丙氨酸通過Boc酸酐保護得到。有文獻報道Boc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸可用于制備蘭瑞肽(Lanreotide)。蘭瑞肽是一種生長抑素八肽類似物，其比天然生長抑素更具活性，與奧曲肽性質相似。長效制劑注射用于治療肢端肥大癥和促甲狀腺激素腺瘤，也可用于控制神經內分泌腫瘤的癥狀，尤其是類癌綜合征。最早由法國的益普生制藥集團研制年，1994以注射用粉針劑首先在法國上市，2002年在中國批準上市，2007年經美國FDA批準以長效緩釋劑上市。

制備^[1]

在0°C下，將3-（2-萘基）-L-丙氨酸（215 mg，1.00 mmol）加入1,4-二惡烷（2.0 mL）和1 M NaOH水溶液（5.0 mL）的混合物中，然后加入Boc₂O（0.24 mL，1.05 mmol）。 將混合物在環境溫度攪拌5小時。 向反應混合物中加入1M HCl水溶液以將反應混合物的pH調節至2。將反應混合物用EtOAc萃取，經Na₂SO₄干燥，過濾，并真空濃縮得到Boc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸。

應用^[2]

Boc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸可用于制備蘭瑞肽：

步驟一、

將Cys(Mmt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Mmt)-Thr(tBu)-NH-Sieber(30.48g,8.50mmol)加入到500ml三口燒瓶，向反應瓶中加入適量氯仿(約200ml),再依次加入HOBt(1.21g,8.92mmol)、Boc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸(2.96g,32,8.92mmol)。攪拌溶解。將反應液冷卻至0℃。加入EDC·HCl(1.71g,8.92mmol)，在室溫條件下繼續攪拌3小時。TLC(DCM:MeOH:HAc＝100:1:0.5)監控反應。反應完全后，反應液在30℃減條件下，減壓濃縮至成粘稠物，向粘稠物中加入甲醇(100mL)，攪拌2小時。過濾，濾餅用甲醇(30mL×3)沖洗三次。將濾餅在40℃條件下真空干燥3小時，得到(31.35g,收率95.01％，總收率79～82％)。

步驟二、

將Boc-Nal-Cys(Mmt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Mmt)-Thr(tBu)-NH-Sieber(31.0g8.15mmol)加入1000mL三口燒瓶內，向反應瓶中加入氯仿(200mL)，攪拌溶清，再加入氯仿-三氟乙酸混合液(200ml-4ml)(三氟乙酸總濃度約1％),攪拌反應2小時。小樣裂解，色譜監控Mmt是否脫除完全監控反應。反應完全后，將反應液在30℃條件下減壓濃縮至成粘稠物，向粘稠物中加入乙腈(110mL)，攪拌30分鐘。過濾，濾餅用甲醇(60mL×2)沖洗兩次,再將濾餅溶解在氯仿300ml中，加入0.3％雙氧水(約1ml)攪拌2小時，得到全保護的目標肽。采用配方為TFA:PhSMe:PhOMe:EDT＝90:5:3:2的裂解液裂解2小時，過濾，沉淀得粗肽7.26g，收率約82％，粗肽純度92.07％?？偸章始s：66.24％。

參考文獻

[1] From Journal of the American Chemical Society, 136(38), 13198-13201; 2014

[2] [中國發明] CN201810273684.0 化合物及其制備方法和應用