58347-49-2 / 7-氯吡唑并[1,5-A]嘧啶的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

7-氯吡唑并[1,5-A]嘧啶是一種有機(jī)中間體，可由1H-吡唑-5-胺為原料通過(guò)兩步反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

向乙酸乙酯(88g，1.0mol，1.0eq)和甲酸乙酯(74g，1.0mol，1.0eq)在甲苯(100mL) 中的混合物中加入乙醇鈉(68g，1.0mol，1.0eq)，并且將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物真空濃縮以除去溶劑。將得到的殘余物懸浮在EtOH(100mL)中，然后向該混合物中分批加入1H-吡唑-5-胺(41.5g，0.5mol，0.5eq)。將得到的混合物在回流下攪拌5h，并且在真空中濃縮。將殘余物懸浮在冰-水(200mL)中，并且用濃HCL中和以調(diào)節(jié)pH至1。通過(guò)過(guò)濾收集得到的固體，并且在真空中干燥，得到產(chǎn)物吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(C-1)。

向在室溫下吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(C-1)(19.0g，14.1mmol，1.0eq)在磷酰氯 (100mL，1.06mol，76eq)中的溶液中滴加N，N-二甲基苯胺(7.0g，58.0mmol，4.1eq)，并且將得到的混合物在回流下攪拌過(guò)夜。將該混合物冷卻至室溫，并且在真空中濃縮以除去磷酰氯。將殘余物傾倒到冰水(200mL)中，用飽和的NaHCO3水溶液中和，以調(diào)節(jié)pH至8-9，同時(shí)保 持溫度低于5℃。將該混合物在室溫下攪拌30min，然后用乙酸乙酯(4×200mL)萃取。將合并 的有機(jī)層用鹽水隙地，經(jīng)Na2SO4干燥并過(guò)濾。將濾液在真空中濃縮，并通過(guò)在硅膠上的快速 柱色譜(1-3％的乙酸乙酯-石油醚)純化，得到產(chǎn)物7-氯吡唑并[1,5-A]嘧啶(C-2)。

應(yīng)用^[2]

7-氯吡唑并[1,5-A]嘧啶可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的HPK1抑制劑。

HPK1，又稱MAP4K1，是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，作為MAP4K家族的成員之一。除此之外，其家族中還有5個(gè)成員，包括MAP3K2，MAP4K3，MAP4K4，MAP4K5，MAP4K6。HPK1可與許多接頭蛋白結(jié)合，如SLP-76家族，CARD11，HIS，HIP-55，GRB2家族，LAT，CRK家族等相互作用，活化造血干細(xì)胞的JNK/SAPK信號(hào)途徑，從而對(duì)TCR通路進(jìn)行負(fù)向調(diào)節(jié)。MAP4K3又稱為GLK激酶，其生物學(xué)作用與HPK1的生物學(xué)作用正好相反。GLK可以通過(guò)與下游接頭蛋白結(jié)合，促進(jìn)TCR通路的激活。因此我們需要篩選到對(duì)GLK具有選擇性的HPK1的抑制劑。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201180064613.6 雜環(huán)化合物及其用途

[2] PCT Int. Appl., 2021050964, 18 Mar 2021