手機掃碼訪問本站
微信咨詢
帕金森病（PD）是世界范圍內發病率、致殘率和病死率增長最快的神經系統疾病，在 65 歲以上的成年人中 PD 的發病率估計為 1.5% [1] 。研究數據表明，PD 是發展最快的神經系統疾病，甚至超過了阿爾茨海默病 [2] 。PD 的診斷是基于臨床對特定運動表現的識別，包括運動遲緩（即運動緩慢，振幅或速度降低）、僵硬（即主要關節對被動運動的速度無關抵抗），以及靜止性震顫 [3] 。此外，一些非運動癥狀，包括認知、感覺和自主神經功能障礙，都會增加患者和照顧者的負擔。有相關臨床及動物研究結果表明，艾地苯醌（IDBN）對 PD 患者神經系統功能及行為學障礙有一定的改善作用，治療 PD 有一定的臨床療效 [4] 。本文從 IDBN 治療 PD 的運動癥狀和非運動癥狀兩個方面入手，對當前的研究進展進行綜述。
01
病因：PD 又稱“震顫麻痹”，是一種常見的老年神經系統退行性疾病，PD 患者具有兩大典型癥狀，一為特征性運動癥狀，二為非運動癥狀。醫學研究顯示，PD 的發生與黑質多巴胺能神經元變性死亡有關，易受遺傳因素、環境因素及神經系統老化等多因素的影響 [5] 。現階段認為，在發生 PD 患者中，至少有 10%存在家族史，大部分患者為散發性病癥。環境中相似于嗜神經毒 1-甲基-4-苯基 1，2，3，6，-四氫吡啶（MPTP）分子結構的工農業毒素如除草劑、殺蟲劑等也可能是 PD 發病的病因 [6] 。相關資料顯示，黑質多巴胺能神經元會隨著年齡的增長而出現退行性變，這也是導致 PD 的重要因素之一 [7] 。除基因突變導致家族性 PD 發病外，易感基因、環境因素、神經系統老化等因素的影響，也會使得患病率提高。
02
流行病學：中國現有 PD 患者將近 300 萬，是世界上發病率最高的國家，約占全世界 PD 患者總人數的 50%，每年新增患者約 10 萬。在我國 65 歲以上的人群中，每 10 萬人就有 1 700 例 PD 患者。50 歲之前較少患病，平均患病年齡約為 60 歲。同時，隨著年齡的增加，患病率越高，且男性高于女性 [8] 。
PD 目前無法被治愈，但經過及時就醫并配合治療，可幫助患者減輕癥狀。PD 應與繼發性 PD、原發性震顫以及抑郁癥進行鑒別，確保治療的準確性。臨床上常對 PD 進行綜合性治療，以藥物治療為主，必要時進行手術輔以中藥及針灸進行治療。
01
藥物治療：藥物治療能有效改善癥狀，提高患者的生命質量。在進行藥物治療時，爭取達到以低劑量藥物持續維持較好的臨床效果，并能控制藥物的不良反應。對于早期的 PD 治療主要包括疾病修飾性治療藥物及癥狀性治療藥物。疾病修飾性治療藥物能減輕病情的發展，如 B 型單胺氧化酶抑制劑（MAO-B 抑制劑）、多巴胺受體激動劑（DR 激動劑）以及大劑量輔酶 Q10（CoQ10）。而癥狀性治療藥物主要根據患者的癥狀進行針對性用藥。盡量不選用抗膽堿能藥，因藥物不良反應較大，主要適用于 60 歲以下且震顫較為明顯的患者。對于中晚期 PD 的治療，除包括治療疾病本身的進展、藥物不良反應以及運動并發癥以外，還要妥善處理非運動癥狀。運動并發癥主要包括癥狀波動、異動癥以及姿勢平衡障礙，而非運動癥狀主要包括感覺、自主神經功能以及精神方面的障礙等。
02
手術治療：對于 PD 患者來說，前期采用藥物治療療效甚好，但長時間使用藥物難免對藥物的敏感性會降低，使得治療效果逐漸降低或后期出現惡化的現象，這時便可考慮進行手術治療；當患者出現嚴重的癥狀或是異動癥時也可考慮進行手術治療。
03
其他治療：中醫治療對 PD 患者來說可在一定程度上改善相應癥狀，如中藥、針灸等；也可對PD 患者存在的行動障礙進行康復治療，如步態訓練、姿勢平衡訓練等。
IDBN 是 CoQ10 的合成類似物，它與 CoQ10 的區別在于較短的羥癸基側鏈，這使 IDBN 可以更好地透過細胞膜滲透到靶線粒體 [9] 。先前的研究已經確定了 IDBN 的抗氧化能力，它可以消除氧化應激并挽救線粒體中的生物能 [10-11] 。因此，IDBN 的神經保護作用已在臨床試驗中得到廣泛評估，用于治療多種神經退行性疾病，包括費德里希共濟失調 [12] ，阿爾茲海默病 [13] 及 PD 等 [14] 。然而，IDBN 在 PD 治療中的相關機制目前仍不十分明確。
夏秋怡等 [15] 研究指出，IDBN 治療 PD 療效較好，能夠有效改善患者運動癥狀。IDBN 是迄今為止唯一顯示出治療潛力的 CoQ10 合成類似物。根據 Llewellyn 等 [16] 的報道，IDBN 可糾正 Angelman 綜合征小鼠運動協調性，且不會影響大腦的社交能力或記憶力。可能是通過類似于 CoQ10 的作用改善小鼠海馬 CA1、CA2 和 CA3 區神經元復合物Ⅲ和Ⅳ的表達，又具有 CoQ10 的神經保護作用，易通過血腦屏障激活腦線粒體呼吸活性。而一些線粒體單倍體群與 2 型糖尿病、PD、癌癥等疾病相關，且線粒體的差異可能影響一些生理性狀，例如壽命和運動能力。Rand 和 Mossman [17] 的研究也證實，線粒體基因組、線粒體與細胞核的互動均會影響生長、運動、形態和行為。盛泳佳等 [18] 應用高、低劑量的 IDBN對 PD 模型小鼠進行干預發現，IDBN 干預后小鼠的運動能力及平衡感得到顯著改善。與模型組比較，IDBN 還提高了黑質中黑質酪氨酸羥化酶（TH）和超氧化物歧化酶（SOD）的表達，降低了黑質中神經元凋亡率、小膠質細胞離子鈣結合銜接分子 1（IBA-1）的表達以及外周血炎性因子水平，下調促凋亡蛋白Bax、caspase-9，上調抗凋亡蛋白 Bcl-2 的表達，提高DNA 的拷貝數和相關轉錄因子的表達。由此得出IDBN 可以改善 PD 小鼠行為學的結論。因此，IDBN 可能是通過改善海馬功能、抗氧化應激損傷、抑制凋亡信號以及激活線粒體等機制來改善 PD 患者的運動癥狀。
PD 患者的非運動癥狀在臨床上也屬常見的現象，但由于不如運動癥狀那樣易于診斷觀察，患者本身也難以自述，所以往往被忽視。而非運動癥狀對于 PD 患者來說是生命質量的重要威脅因素之一，常常表現為睡眠障礙、自主神經功能障礙及精神認知障礙等，且可能會發生在 PD 的整個過程中。而 IDBN 的治療能在改善 PD 患者運動癥狀的同時，對非運動癥狀也有較好的改善作用。
01
睡眠障礙：睡眠障礙是 PD 患者的一個主要問題，影響了高達 90%的患者，PD 患者的睡眠障礙包括日間過度嗜睡（EDS）、失眠、晝夜節律紊亂、不眠腿綜合征和睡眠中周期性肢體運動、睡眠呼吸障礙如阻塞性睡眠呼吸暫停、異態睡眠樣快速眼動睡眠行為障礙。PD 睡眠障礙的原因是多方面的。由神經退化特別是腦干、丘腦、下丘腦和大腦皮層區域會影響睡眠后監管機制和神經遞質補充。長期的藥物治療會對患者的睡眠產生影響，容易產生EDS [19] 。楊改清等 [20] 的研究還發現，睡眠障礙與自主神經功能障礙密切相關。在一項包括 197 例 PD 患者的大型隊列研究中發現，睡眠障礙與視覺空間功能受損以及視覺學習和記憶相關 [21] 。IDBN 對腦功能代謝和腦功能障礙有改善作用，還能改善腦內神經遞質 5-羥色胺的代謝，而神經遞質 5-羥色胺分布于大腦皮層及神經突觸處，幾乎影響大腦活動的每一個方面，并可通過下丘腦參與睡眠的調節，還可調控情緒、精力及記憶力。因此 IDBN 可能通過調節腦內神經遞質 5-羥色胺的代謝來改善 PD 患者的睡眠障礙。
02
自主神經功能障礙：自主神經功能障礙就包括胃腸道障礙、泌尿生殖系統障礙等。PD 患者常常會發生胃腸道系統障礙，便秘便是 PD 患者胃功能障礙的高發且突出的臨床表現，還會早發于 PD運動癥狀。研究表明，腸道生物失調與 PD 之間有著一定的聯系 [22] 。Vascellari 等 [23] 研究了 64 例 PD患者和 51 例正常對照者，發現 PD 組內最顯著的變化是腸道細菌分類群減少，表明了 PD 與腸道調節失衡有關。關于 IDBN 對 PD 患者腸道疾病的治療機制尚不明確，但有研究表明，IDBN 可以通過抗氧化及抗炎機制減輕胃腸道疾病的癥狀[24] 。關于IDBN 對于 PD 治療胃腸道的研究較少，尚需觀察時間較長的大量對照試驗進一步深入研究。
03
精神、認知障礙：精神認知方面的障礙也常伴于 PD 患者，并可導致患者產生其他方面的不適癥狀，如造成失眠，引發癡呆等。在 PD 中有 18% ~50%的患者出現抑郁，6% ~ 68%的 PD 患者患有焦慮。抑郁與焦慮便是常見的精神疾病。Lingetti等 [25] 采用 IDBN 對 33 例年齡在 50 ~ 80 歲的慢性腦血管病患者進行治療，發現 IDBN 在改善心身幸福感和提高認知、注意力和行為效率方面效果較好。李雙和于海艷 [26] 對 82 例卒中后抑郁患者分為試驗組 42 例和對照組 40 例，兩組均給予腦卒中常規治療和心理疏導，試驗組加用 IDBN 口服，治療 4 周發現試驗組較對照組抑郁癥狀明顯改善。IDBN 能通過夠改善腦內 5-羥色胺代謝，通過提高突觸間隙 5-羥色胺水平，達到調整中樞神經系統的功能，從而發揮抗抑郁的作用。Hely 等 [27] 在 PD 患者發病 20年后的長期隨訪中發現，高達 80%的 PD 患者可能出現認知障礙。PD 患者的認知障礙是多種多樣的，特別是在注意、執行功能、情景學習、記憶和視空間域方面。Yamada 等 [28] 在 β-淀粉樣蛋白誘導的有認知功能障礙大鼠中使用 IDBN 進行治療，發現IDBN 的抗氧化作用使得氧化應激的狀態減輕，淀粉樣 β 肽（Aβ）誘導的體外神經毒性減弱，從而提高大鼠的學習記憶等認知功能。IDBN 對精神及認知功能障礙的改善機制可能為 IDBN 可通過血-腦脊液屏障有效降低氧化應激水平，減輕脂質的過氧化作用，防止線粒體和細胞損傷，對中樞神經系統有著保護作用 [10] 。
綜上所述，相關研究已表明 IDBN 對 PD 的運動及非運動癥狀均有一定的改善效果，并解釋了相關治療機制，如 IDBN 可以改善腦內神經遞質 5-羥色胺的代謝，改善海馬功能、抗氧化應激損傷、抑制凋亡信號以及激活線粒體等。目前關于 IDBN 對治療 PD 的研究尚少，大多數臨床研究也是根據量表進行評估，這可能與研究的復雜程度、納入病例數量及結果難以評估有關。PD 仍是困擾醫學界和患者的難題。后續可能因為病情的發展，出現一些難以預料的癥狀，使患者的生命質量降低，生存時間縮短。在常規治療的基礎上應做好相關基礎研究，掌握 PD 的相關發病機制，了解藥物治療的機制。現階段針對 PD 病癥研究出多種改善的藥物及治療方法，已經取得了一定的成就。在多重研究報告及資料中我們發現 IDBN 治療 PD 的療效既能在運動癥狀上體現，也能在非運動癥狀上體現，且能通過藥理機制針對 PD 相關的發病機制。在今后關于治療 PD 的研究中，可將 IDBN 納入研究范圍，發現出更多的有利于治療 PD 的機制，為早日攻克 PD助力。