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腺苷（Adenosine, ADO）是調節機體免疫反應及維持機體穩態的的重要信號分子。在正常機體條件下，細胞外腺苷維持在較低的濃度水平（低于1 微摩爾）。當機體組織出現損傷如炎癥、缺血、低氧等情況下，細胞外腺苷濃度急劇上升（可達100微摩爾），從而抑制免疫反應，避免對機體組織造成過度傷害。
腫瘤的發生和轉移與腫瘤所處的內外環境密切相關。腫瘤微環境（TME）不僅包括癌細胞本身，還包括周圍的基質細胞、免疫細胞、內皮細胞、生長因子以及特殊的生理生化條件。腫瘤細胞缺氧的微環境限制了細胞能量的來源，導致胞外三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate, ATP)的大量累積。ATP受腫瘤細胞胞膜核酸酶CD39和CD73的作用下，形成ADO（圖1）。胞外ADO由核苷轉運蛋白進入胞內，進一步由腺苷脫氨酶（Adenosine Deaminase, ADA）降解生成肌酐。
CD39為胞膜三磷酸/二磷酸核苷酸水解酶家族成員，催化ATP/ADP形成AMP。CD39為N端、C端兩次跨膜結構，胞外部分為一個較大的疏水結構域，組成CD39的催化活性中心。CD39通常在脾、胸腺、肺及胎盤的內皮細胞及免疫細胞（B細胞、NK細胞、樹突細胞、中性粒細胞、巨噬細胞及調節T細胞等）中組成型表達。同時，CD39在多種實體瘤（結腸癌、頭頸癌、胰腺癌）和慢性淋巴性白血病等腫瘤（表一）中表達量也有所提高，預示著CD39在惡性腫瘤的形成發展過程中起著重要作用。
CD73為胞膜-5'-核苷酸酶，催化AMP形成ADO。CD73功能的發揮，依賴于同源二聚體的形成。CD73通過C端Ser523錨定在細胞膜糖基磷脂酰肌醇（Glycosylphosphatidyl Inositol,GPI）上。CD73廣泛存在于各種組織中，包括結腸、腦、腎、肝、肺等。同時，CD73在多種腫瘤組織中表達量也有所提高，說明CD73同樣參與了腫瘤的形成與發展。腫瘤微環境的低氧條件，導致低氧誘導因子-1α（Hypoxia Inducible Factor 1α,HIF1α）的累積。HIF1α進一步引起包括CD39、CD73在內的多種基因的轉錄，因此腫瘤細胞常處于高濃度ADO環境中。
在腫瘤發生發展過程中，腫瘤微環境與腫瘤細胞相互作用，共同介導了腫瘤的免疫耐受。在這一過程中，ADO起到了非常重要的作用。ADO通過P1型嘌呤受體（A1R、A2AR、A2BR、A3R）介導抗炎癥效應。ADO受體屬于G蛋白偶聯受體家族，包括免疫細胞在內的多種細胞都有表達。
在先天性免疫反應體系中，ADO通過A2AR抑制NK細胞的成熟；通過A2BR抑制單核細胞分化成巨噬細胞，促進巨噬細胞由促炎癥M1型轉向抗炎癥M2型；同樣，ADO通過A2BR作用于樹突細胞，使得樹突細胞分泌促血管及免疫抑制因子等，進一步促進腫瘤細胞生長。
在后天免疫反應體系中，ADO通過A2AR及A2BR抑制CD4+ T細胞產生IL-17，并促進CD4+ T細胞轉變為免疫抑制型細胞；高濃度的ADO通過A2AR及A3R抑制B細胞的增殖、分化、成熟及細胞因子的產生；ADO同樣通過A2AR及A3R抑制CD8+ T細胞的增殖、分化成熟及IL-2、INF-γ、GM-CSF及granzyme B等細胞因子的產生。相反的，ADO通過A2AR或A2BR，對免疫抑制細胞（CD4+Treg、MDSC等）功能的發揮起著促進作用。
總體來說，ADO通過其受體抑制NK細胞、DC細胞、CTL等功能的發揮，同時增強免疫抑制細胞的活性，參與TME免疫耐受的形成。同時，ADO作用于血管內皮細胞及基質細胞，促進TME新生血管的形成，為腫瘤的轉移提供必要條件。
綜上所述，可以采用以下策略達到封閉TME中ADO作用的發揮：1）阻止ADO的合成；2）阻止ADO與其受體的結合；3）降解胞外高濃度ADO。這些方法在臨床前實驗中，都有不錯的實驗結果，少部分治療方案已經進入了臨床階段研究（表二）。
近年來，針對CTLA-4、PD-1、PD-L1免疫檢查點藥物的成功，帶來了腫瘤免疫治療的一輪熱潮。然而腫瘤的發生是多環節多因素的共同作用結果，導致靶向免疫檢查點的單藥有效率仍然較低，并且大量患者會對CTLA-4、PD-1/PD-L1的治療產生耐藥，因此多靶點聯合治療將是腫瘤治療的一個趨勢。2017年ASCO會議上，Corvus Pharmaceuticals報道了其CPI-444單藥或聯合Atezolizumab治療腎癌及非小細胞肺癌的一期臨床效果。CPI-444的單藥疾病控制率為腎癌75%，非小細胞肺癌36%；CPI-444聯合Atezolizumab的疾病控制率為腎癌100%，非小細胞肺癌71%；總體疾病控制率為腎癌86%，非小細胞肺癌50%；同時，對于PD-1/PD-L1耐藥患者，疾病控制率為腎癌100%，非小細胞肺癌43%。
ADO途徑會是接下來的熱門“明星靶點”嗎？值得期待。
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2. Targeting adenosine in cancer immunotherapy: a review of recent progress. Expert review of anticancer therapy, 2017, 17(6): 527-535.
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6. Targeting immunosuppressive adenosine in cancer. Nature Reviews Cancer, 2017, 17(12): 709.