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572924-54-0 / 雷帕霉素功能多多,到底有哪些?

雷帕霉素(rapamycin, RAPA),又名“西羅莫司”,最初是由于其強大的抗真菌特性而被發現的,是科學家于1975年首次從智利復活節島的土壤中發現的一種由土壤鏈霉菌分泌的次生代謝物。

雷帕霉素屬大環內酯類抗生素,與普樂可復(FK506)的結構相似,但卻有非常不同的免疫抑制機制。FK506抑制T淋巴細胞由G0期至G1期的增殖,而RAPA則通過不同的細胞因子受體阻斷信號傳導,阻斷T淋巴細胞及其他細胞由G1期至S期的進程,和FK506相比,RAPA可阻斷T淋巴細胞和B淋巴細胞的鈣依賴性和非鈣依賴性的信號傳導通路。

鑒于雷帕霉素在臨床試驗中顯示出強大的免疫抑制作用,它可代替已有30多年臨床史的環孢素。而且與環孢素相比,雷帕霉素口服液的劑量更小(每次僅需服2~3mg)、抗排異作用更強,且副作用更少,故雷帕霉素作為免疫抑制劑自上市以后,迅速成為世界各地器官移植者的常用口服免疫抑制劑。

如今,科學家們近期發現它另外一種用途:可用于治療阿爾茨海默病。還有實驗表明雷帕霉素施用在實驗老鼠模型身上可起到恢復識記缺陷能力。總之,過去30年里,如今由于在抗癌、神經保護和抗衰老療法中的潛力,雷帕霉素引起了科學家們極大的關注。基于此,小編盤點了近年來科學家們針對雷帕霉素的研究取得的新進展,進行了一番梳理,與各位分享。

雷帕霉素或許能夠延緩皮膚衰老!

為了追求永葆青春,人們往往癡迷于乳液、補品、血清和飲食,但一項新的發現可能會給我們提供新的選擇。Drexel大學醫學院研究人員發表在Geroscience上的一項研究表明,雷帕霉素(一種經過FDA批準的藥物,通常可用于預防移植手術后的器官排斥反應)也可能減緩人類皮膚的衰老。

雷帕霉素功能多多,到底有哪些?

在該的研究中,年齡在40歲以上的13名參與者每1-2天每只手使用雷帕霉素乳膏1次,另一只手使用安慰劑8個月。研究人員在兩個月,四個月,六個月和八個月后對受試者進行了檢查,包括在六個月或八個月時進行血液檢查和活檢。八個月后,使用雷帕霉素的大部分手部膠原蛋白得到增加,p16蛋白的水平明顯降低(p16蛋白是皮膚細胞衰老的關鍵標志)。此前研究表明:p16含量較低的皮膚衰老細胞較少。除美容效果外,較高水平的p16還可導致老年人常見的皮膚萎縮現象,這與脆弱的皮膚容易撕裂,傷口愈合緩慢,受傷后感染或并發癥的風險增加有關。

那么雷帕霉素是如何起作用的呢?機制上,雷帕霉素可阻斷適當命名的“雷帕霉素靶標”(TOR),該蛋白在人類細胞的代謝,生長和衰老中起著傳遞信號的作用。當更深入地研究p16蛋白時,作者發現雷帕霉素改善人體健康的能力不僅僅在于保持年輕:當細胞具有原本會引起腫瘤的突變時,特定的反應可通過減緩細胞周期過程來幫助預防腫瘤。

新方法對抗朊病毒病

許多潛在的治療性化合物靶向具有復制能力的錯誤折疊蛋白:朊病毒。在一項新的研究中,Abdulrahman及其同事猜測聯合治療可用于協同性靶向朊病毒病的不同方面。他們的目標是使用纖維素醚類化合物靶向朊病毒本身,并使用激活自噬活性的PDK1抑制劑---AR12或雷帕霉素---靶向降解朊病毒的自噬途徑。當單獨給藥時,這兩種類型的化合物都顯示出有望延長小鼠的壽命。但是,聯合療法未能帶來任何額外的優勢。接受這兩種類型化合物治療的小鼠與接受單種化合物治療的小鼠同時死亡。在進一步研究中,他們發現纖維素醚類化合物抑制了AR12和雷帕霉素的自噬活性。結果,似乎只有纖維素醚類化合物的好處在小鼠身上顯現出來。

盡管這種聯合治療無法協同發揮作用令人失望,但是這項研究強調了治療方案設計的一些重要方面,這些方面在未來的成功中必須予以考慮。由于幾乎沒有用于治療神經退行性疾病的藥物顯示出延長壽命的希望,因此藥物與藥物之間的相互作用幾乎是完全未知的,但Abdulrahman等人已證實了研究這些現象的必要性。通過正確的聯合治療,他們的方法仍然為延長朊病毒疾病患者的壽命提供了一種有效的補充療法。

雷帕霉素或能有效抑制年齡相關的大腦功能退化

近日,一項刊登在國際雜志Aging Cell上的研究報告中,來自圣安東尼奧健康中心等機構的科學家們通過研究發現,藥物雷帕霉素或能改善因年齡相關導致的大腦血流量(流向大腦)減少及記憶力下降的狀況;相關研究結果對于開發有效抑制或治療阿爾茲海默病的新型療法至關重要。

文章中,研究人員在大鼠19個月大的時候開始給其飲食中添加低劑量的雷帕霉素,日常食物中雷帕霉素療法一直持續到大鼠34個月大(幾乎是它們開始治療時年齡的兩倍),研究者發現,即使大鼠非常老了,但其大腦中血液循環的狀況和開始治療(年輕)時完全一樣。這項研究中,未經治療的老年大鼠能夠反映研究者在老年人機體中所觀察到的流向大腦的血液流失和記憶喪失的狀況,相比之下,利用雷帕霉素治療的老年大鼠看起來就像是中年大鼠的表現。

雷帕霉素功能多多,到底有哪些?

雷帕霉素的作用靶點—TOR是細胞生長和衰老的主要控制子,研究者發現,在機體衰老過程中,TOR能夠驅動突觸的缺失和大腦中血流量的減少,突觸能夠連接不同的神經元,而大腦依靠神經元來發送和接收信號。研究者表示,大腦會消耗大量的能量,但卻沒有替補資源,神經元需要葡萄糖和氧氣來維持功能,血管則能夠為其提供養分。最后研究者表示,后期他們還將繼續深入研究來闡明雷帕霉素抑制年齡相關的大腦血管惡化的分子機制。