57280-22-5 / 4,4-二甲基-3,5,8-三氧雜雙環(huán)[5,1,0]辛烷的制備

背景及概述^[1]

4,4-二甲基-3,5,8-三氧雜雙環(huán)[5,1,0]辛烷是釓布醇的制備方法中關(guān)鍵中間體。

釓布醇注射液(Gadavist)是以釓為基礎(chǔ)的非離子型對比劑，可以靜脈注射并用于 腦、脊髓、肝臟等核磁共振造影成像檢查。FDA于2011年3月批準其上市，用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)患者的磁共振成像(MRI)，可提供中樞神經(jīng)系統(tǒng)的對比增強影像，以幫助檢測和可視化破壞 細胞屏障的病變以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的血液供應(yīng)和循環(huán)。

制備^[1]

步驟1：

(1)在反應(yīng)瓶中加入300g的化合物A-1；

(2)再加入450g的化合物A-2；

(3)加入0.9g的對甲苯磺酸一水合物；

(4)攪拌加熱到70℃，蒸出甲醇219g，加熱和蒸出甲醇同時時間持續(xù)3小時；

(5)升溫至120℃，蒸餾分出過量的化合物A-2；

(6)升溫至170攝氏度，常壓蒸餾分出前餾分雜質(zhì)，收集餾程為80-142℃；

(7)收集餾程為142-147℃組分的化合物A-3(354g，純度96.2％)。

步驟2：

(1)在反應(yīng)瓶中加入338g的化合物A-3、315g的乙腈、270g的甲醇和330g的水，再加 入2.4g的磷酸氫二鈉；

(2)攪拌加熱反應(yīng)液；

(3)在60-80℃下向反應(yīng)瓶中加入398g的30％雙氧水和1M的氫氧化鈉溶液159g，雙 氧水滴加時間持續(xù)0.5～1小時，滴加氫氧化鈉溶液時間持續(xù)5小時，滴加過程反應(yīng)液控制pH 值7-9.5；

(4)反應(yīng)瓶中反應(yīng)液攪拌6～8小時后降至室溫；

(5)反應(yīng)瓶中依次加入540g的飽和食鹽水，998g的二氯甲烷，攪拌并分出有機相；

(6)有機相中繼續(xù)加入1.7M的亞硫酸鈉溶液911g，攪拌并分出有機相，硫酸鈉干 燥；

(7)干燥后的有機相過濾，減壓40℃蒸除溶劑得化合物A粗品；

(8)化合物A粗品減壓蒸餾，得到產(chǎn)品化合物A(333g，總收率85.8％)。

對所獲得的化合物A進行純度測定顯示化合物A的純度為99.6％以上。

主要參考資料

[1]CN201710276330.7釓布醇環(huán)氧側(cè)鏈中間體的制備工藝方法