57262-94-9/西替普塔林的制備方法

背景及概述^[1]

馬來酸司普替林（西替普塔林）為四環類抗抑郁藥，通過阻斷突觸前α2腎上腺素受體起到抗抑郁效應，其作用機理與三環類不同，對單胺物質的再攝取無阻滯作用。本品與阿米替林、米安舍林的抗抑郁效價相等，且特別適用于情緒、思維、意志行為及軀體化障礙。與傳統的三環類抗抑郁藥相比，具有顯效快、日劑量小、副反應輕的特點。馬來酸司普替林（西替普塔林）首先由荷蘭合成，日本持田制藥株式會社研發，于1989年9月在日本首次上市。目前，日本持田制藥株式會社和日本メデイサ新薬(沢井制藥)均有生產，商品名分別為テシプ一ル錠(Tecipul)和ビソプ一ル錠。韓國于1991年上市該品。批準適應癥為抑郁癥.抑郁狀態。

制備^[1]

步驟1N，N-甲基，丙酸甲酯基-2-苯基-丙酸甲酯-3-胺(IV)的制備

于室溫下，將2-苯基丙烯酸甲酯53g的正己烷溶液慢慢滴加至3-甲胺基丙酸甲酯29.5g的正己烷溶液中，滴加完畢后，40℃攪拌12h，停止反應，冷至室溫，向反應瓶中滴加入3N鹽酸調節pH≈4，50mL乙酸乙酯洗滌一次后，分出水層，向水層中加入50％NaOH水溶液至不再產生白色混濁，乙酸乙酯100mL×3次萃取，合并酯層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得中間體IV。

步驟2N-甲基-3-苯基哌啶-4-酮(V)的制備

向79g60％NaH的400mL四氫呋喃懸濁液中慢慢滴加入185g中間體IV的100mL四氫呋喃溶液，約5h滴加完畢，體系加熱至50℃，攪拌反應3h。將反應冷至室溫，加冰浴冷卻，向體系中慢慢加入水去除剩余的氫化鈉，減壓蒸除四氫呋喃，向反應瓶中加入1L濃鹽酸，升溫回流反應約24h，停止反應，減壓蒸除部分水，加入200mL乙酸乙酯洗滌一次，洗滌后的水層用50％NaOH水溶液調節pH≈12，乙酸乙酯300mL×3次萃取水層，合并有機層，飽和食鹽水洗滌后加無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，殘余物減壓蒸餾，得中間體V。

步驟3N-甲基-3-苯基-4，4-羥基，鄰甲醇基苯基哌啶(VI)的制備

將15g鄰溴苯甲醇投入三頸瓶中，加270mL無水正丁醚稀釋，冷卻至-10℃，將64mL正丁基鋰的正己烷溶液(2.5mol/L)滴加入反應瓶中，滴加完畢后，保持0℃反應3h，再將10g中間體VI的30mL正丁醚溶液滴加入反應瓶中，滴加完畢后，保持0℃反應24h，反應完畢后，慢慢加入水淬滅反應，二氯甲烷200mL×3次萃取水層，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，所得固體用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2冷凍浸泡12h，過濾得中間體VI。

步驟4司普替林（西替普塔林）的制備

將18.4g中間體VI、200g多聚磷酸加入反應瓶中，加熱至100℃，攪拌反應2h，反應完畢，將反應液傾倒入氫氧化鈉的冰水溶液中，攪拌使固體全部溶解。二氯甲烷150mL×3次萃取水層，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，得司普替林（西替普塔林）粗品。加入丙酮，加熱溶解后再加入適量水，冷凍靜置析晶，抽濾，水洗，得司普替林（西替普塔林）產品。

主要參考資料

[1] CN200910058849.3司普替林（西替普塔林）及其馬來酸鹽的制備方法