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帕米膦酸鈉(aminopropanediphosphonate,pamidronete,APD)是有效抑制骨吸收的焦磷酸鹽類似物,對磷酸鈣具有很強的親和性,其抑制羥磷灰石結晶吸收比抑制形成和生長的需要量低很多,故小劑量即可產生療效。APD在碳鏈末端引入氨基,生物活性大大增強,其抑制骨吸收作用比依屈膦酸鈉(etidronate)強100倍,比氯屈膦酸鈉(clodronate)強10倍。APD作為骨吸收抑制劑,用于治療腫瘤高血鈣、Paget's病和惡性腫瘤骨轉移,療效顯著,副作用小。
帕米膦酸鈉
用于腫瘤骨轉移引起的過度溶解性骨破壞及其并發癥,如骨痛、高鈣血癥、病理性骨折;Pagets病的骨病變;也可用于骨質疏松癥。
帕米膦酸鈉具有鎮痛作用，李衛平等選擇常規篩選動物,隨機將其分成正常組和實驗組(每組10只),制備小鼠扭體、熱板及電嘶叫疼痛模型,并觀察APD對這3種模型的影響。結果表明,帕米膦酸鈉靜脈注射2.5、15、30mg/kg,可劑量依賴性地抑制小鼠扭體反應,明顯延長小鼠熱板的舔足反應潛伏期,顯著提高小鼠電嘶叫刺激閾值,證明帕米膦酸鈉具有較好的鎮痛作用。
將氯苯和 β-氨基丙酸加熱 ,在充分攪拌下滴加三氯化磷 ,保溫反應后 3 h , 分出氯苯, 慢慢滴加水 ,攪拌下升溫反應后 ,冷凍析晶,過濾, 得帕米膦酸 .然后將帕米膦酸與氫氧化鈉反應, 得五水帕米膦酸二鈉。反應式為：
將 β-丙氨酸與亞膦酸混合后加熱使其熔解 , 在熔融狀態下反應 , 然后水解 ,得到帕米膦酸, 再與氫氧化鈉發生中和反應生成帕米膦酸二鈉 , 并結合五分子的水形成相應的水合物。工藝反應原理為：
帕米膦酸鈉能牢固地吸附在骨小梁表面,形成一層保護膜,選擇性地阻擋破骨細胞的骨溶解作用,并有抑制破骨細胞發育成熟、抑制其向骨表面移動的作用,而對破骨細胞無細胞毒作用。其抗骨溶解能力為羥乙雙膦酸鹽的100倍,為氯甲雙膦酸鹽的10倍,是目前發現的唯一有修復骨溶解病灶的雙膦酸鹽制劑。其特點是:使用方便,只需每月靜脈滴注1次;劑量小,治療劑量15～90mg,遠低于氯甲雙膦酸鹽的900～3000mg;起效快,單次靜脈滴注后起效時間為3～7d;有效時間長,作用持續時間10d～1a,平均28d;耐受性良好,不良反應發生率較低。
帕米膦酸鈉在血漿內迅速清除,血漿半衰期0.8～2h,輸入后2～3h可達穩態的體內濃度。血漿蛋白結合率54.0%,當血鈣濃度高于正常時,結合率上升;骨結合率50%,藥物在骨的積累量與累積劑量及骨病變范圍相關。該藥未發現在體內進行代謝,20%～55%的藥物在72h后以原形從尿中排出。
常見一過性輕度發熱和淋巴細胞減少,輕度低血鈣和低磷酸血癥,一般無癥狀。少數患者可出現輕度惡心、胸痛、胸悶、頭暈乏力及輕微肝、腎功能改變等;偶見靜脈滴注局部反應、發熱、一過性肌肉疼痛、中度低鈣血癥、血小板減少等。帕米膦酸鈉的不良反應比較少見,主要有輕度的惡心、胸痛、胸悶、頭暈、乏力及輕微肝、腎功能改變,偶有發熱反應。
申淑景等的臨床研究中有2例患者在應用帕米膦酸鈉后24小時內出現混合性呼吸困難,持續時間較長,經一般治療均無效,停藥2周～3周后都自動消失。因此,對并發心肺疾患的患者,在應用帕米膦酸鈉時應留意這種比較嚴重的不良反應。一旦出現上述癥狀,最好停用。另有1例2次應用不同廠家生產的帕米膦酸鈉后均出現相同的神經精神癥狀,程度不一,肯定為帕米膦酸鈉所致,機制尚不清楚。鎮靜劑對緩解神經精神癥狀有效。
對雙膦酸鹽過敏的患者禁用;懷孕和哺乳期婦女禁用。①帕米膦酸鈉需以不含鈣的滅菌溶液稀釋后即時緩慢靜脈滴注,不能與含鈣制劑混合使用;②不能與其他雙膦酸類藥物合并使用;③用于治療高鈣血癥時,應注意補充液體,使每日尿量>2L;④使用本品過程中應注意監測鈣、磷等電解質水平;⑤本品不可用于兒童,腎功能損傷者慎用。
臨床評價據國外文獻報道,帕米膦酸鈉可明顯減少腫瘤性骨溶解所造成的骨痛和骨折,有效率25%～46%。對乳腺癌骨轉移患者,每2周使用1次帕米膦酸鈉30mg,治療6個月后,25%的患者出現明顯的骨修復征象。對腫瘤所致的高鈣血癥,Ralston等研究表明,其降低和維持正常血鈣的有效率80%～100%。
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