57-83-0/黃體酮的臨床應用

概述^[1]

黃體酮（Progesterone，又稱孕酮）是目前黃體支持的首選藥物。內源性黃體酮可使子宮內膜從增生期轉化為分泌期，從而促使子宮內膜成熟、剝脫并維持月經周期。同時黃體酮可使子宮做好接受胚胎植入的準備，在妊娠早期起到穩定子宮內膜和保胎作用，因此是妊娠成功所必需的藥物。肌內注射黃體酮（IntramuscularIn－jectionofProgesterone，IMP）是最普遍的黃體支持形式，臨床療效確切，但IMP需長期給藥，易造成注射部位紅腫、皮下組織萎縮。黃體酮陰道給藥主要是利用子宮內膜“局部高濃度效應”，黃體酮在子宮局部達到有效濃度發揮作用。研究顯示，陰道栓劑和陰道緩釋凝膠通常安全且耐受性良好。

結構

用途^[2]

在體內對雌激素激發過的子宮內膜有顯著形態學影響，為維持妊娠所必須。在月經后期與雌激素一起促進子宮內膜發育增生，使之由增殖期變為分泌期，為受精卵著床和胚胎發育創造條件；在行經期使子宮內膜全部脫落；在妊娠期抑制子宮的運動和對催產素的敏感性，有安胎作用，并與雌激素一起促使乳腺進一步發育，為產乳作好準備；大劑量則能通過下丘腦-垂體前葉-卵巢軸的反饋調節作用，抑制垂體前葉分泌黃體生成素，從而抑制排卵，起到避孕作用。用于習慣性流產、先兆流產、子宮功能性出血、血崩癥、痛經、子宮內膜異位癥、閉經、輸尿管結石。前列腺增生癥、睡眠呼吸暫停綜合征和頑固性肝硬化腹水等。

藥代動力學^[1]

黃體酮體內藥代動力學主要受給藥劑型影響；黃體酮口服后主要經胃腸道吸收，且吸收迅速，達峰時間（Tmax）2~4h，達峰濃度（Cmax）8.5~70.6ng·mL-1。食物可促進黃體酮在體內的吸收，提高生物利用度。黃體酮口服吸收進入血液后主要與血清白蛋白（50%~54%）和皮質類固醇結合球蛋白（43%~48%）結合；黃體酮口服吸收后主要通過肝臟代謝，代謝物孕二醇和孕烯醇酮在肝臟中轉化為葡萄糖苷酸和硫酸鹽代謝物。葡萄糖苷酸和硫酸鹽代謝物主要通過腎臟消除，經膽汁排泄的黃體酮代謝物可能會發生腸肝循環。因此口服制劑生物利用度較低，臨床主要適用黃體功能不足、癥狀較輕患者。肌內注射黃體酮注射液10mg、25mg和50mg的Cmax平均值分別為7ng·mL-1、28ng·mL-1和50ng·mL-1。肌內注射IMP起效快，可用于口服、陰道給藥吸收差的患者。黃體酮陰道緩釋凝膠吸收半衰期約為25~50h，消除半衰期為5~20min，Cmax為7~20ng·mL-1。給藥持續時間久，不同患者吸收相對差異小，副作用小，臨床適用范圍廣，但價格較高。

臨床應用^[1]

1. 先兆流產

先兆流產（ThreatenedAbortion）是指妊娠28周前，孕婦出現陰道少量流血，無妊娠物排出，隨后出現陣發性下腹痛或腰背痛，婦科檢查宮頸口未開，胎膜未破，子宮大小與停經周數相符。在此類孕婦中，黃體功能不足者高達23%～67%，黃體酮可以誘導子宮頸分泌物中細胞因子的濃度發生變化，因此是臨床上治療先兆流產的主要藥物。研究表明，在先兆流產的婦女中使用黃體酮治療可增加胎兒的生存率。對190名患有先兆流產的婦女采用隨機雙盲、單中心對照臨床試驗，研究了黃體酮對孕婦早孕發病時間的影響。結果證實，黃體酮能顯著降低孕婦先兆流產風險，且黃體酮陰道給藥組和注射給藥組預防早產兒風險相同。

2. 預防早產

早產（PTB）是懷孕期間最常見的并發癥之一，可導致新生兒死亡和多種疾病，包括長期后遺癥、腦癱和發育障礙。PTB最有效的治療方法是預測和預防風險。黃體酮補充療法是少數被證實有效的方法之一，目前用于預防PTB的孕激素治療有兩種方案：每周肌內注射17-α己酸羥孕酮（17α-OHPC）或每日使用黃體酮陰道緩釋凝膠、陰道栓劑或口服膠囊。

3. 體外受精

體外受精（InVitroFertilization，IVF）是指哺乳動物的精子和卵子在體外人工控制的環境中完成受精過程的技術，IVF后給予黃體酮維持妊娠是有效的。黃體支持可以確保足夠的孕激素水平來引導胚胎植入子宮，并在植入后維持胚胎穩定。轉移胚胎的成功植入取決于患者子宮內膜發育階段與胚胎發育階段成熟度的同步性，實現兩者同步需要補充黃體酮。研究表明，IVF后使用人絨毛膜促性腺激素（Humanchorionicgonadotropin，HCG）或黃體酮的妊娠率顯著高于安慰劑。HCG臨床很少使用，因其引發卵巢過度刺激綜合征的風險更高。因此，IVF后可以以肌注、口服和陰道形式給予黃體酮。

4. 經前期緊張綜合征

經前期緊張綜合征（PremenstrualSyndrome，PMS）是指婦女在月經周期的后期（黃體期D14-D28）表現出一種衰弱狀態的癥狀。PMS由月經周期后期卵巢分泌的黃體酮減少所引起，黃體酮水平降低導致黃體酮的分解產物四氫孕酮的量減少，四氫孕酮具有鎮靜止痛的作用。補充黃體酮可以有效改善PMS癥狀。

5. 功能失調性子宮出血與閉經

功能失調性子宮出血（DysfunctionalUterineBleeding，DUB）是指異常的子宮出血，經診查后未發現有全身及生殖器官器質性病變，而是由于神經內分泌系統功能失調所致。孕激素或雌激素和孕激素與雌激素聯合應用已廣泛應用于DUB引起的不規則或過度出血，但不同劑型孕激素的臨床治療效果相差甚遠。

6. 其他

黃體功能不足（lutealphasedefects，LPD）是指卵巢排卵后形成的黃體內分泌功能不足，使子宮內膜分泌轉化不足，出現排卵性出血，且不利于受精卵的著床，可導致不孕或習慣性流產。黃體酮陰道栓是LPD臨床常用的治療藥物。黃體酮不僅是由卵巢、腎上腺皮質激素、胎盤產生的常見類固醇激素，還是一種在大腦和脊髓自身合成、有自身受體的神經活性甾體。最新研究顯示，黃體酮在妊娠時可保護胎兒中樞神經免受損害，促進中樞神經系統的增殖和發育。

主要參考資料

[1] 黃體酮臨床研究進展

[2] 常用臨床藥物手冊