56211-40-6 / 為您全面介紹托拉塞米

【概述】

托拉塞米(torasemide)化學名為N-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基] -4-[(3-甲基苯基)氨基]- 3-吡啶磺酰基胺,是一種新的長效吡啶磺酰脲類強效袢利尿劑,在臨床上廣泛用于治療高血壓、心力衰竭、腎衰、慢性心力衰竭及肝腹水等各種浮腫性疾病（如肝、肺、腎性水腫等）及尿崩癥。

【藥理作用】

1.利尿作用 10mg托拉塞米的利尿作用與20-4Omg吠塞米和1mg布美他尼相當,其利尿閥劑量2.5mg。口服后40min至數小時內利尿作用明顯,尿量呈劑量依賴性增加,4h內達利尿高峰,隨后藥效減弱,但降壓速度明顯慢于吠塞米。健康人靜脈和口服用藥,作用可維持6-8h。

2.排Na+作用 托拉塞米抑制亨氏拌對Na+和Cl-的重吸收,而遠端腎段不能完全代償,故產生排Na+和利尿作用。排Na+的閡劑量為2.5mg。治療劑量范圍內,尿Na+和托拉塞米的排泄速率之間呈對數一線性反應曲線。

3.排K+作用 托拉塞米的排K+作用弱于其他袢利尿劑。托拉塞米缺乏在近曲小管對磷或糖類的重吸收活動,而K+的重吸收也在近曲小管,由此推測排K+量減少。另一方面,也可能與本品的抗醛固酮作用有關,其排K+作用相對弱于其排Na+作用,因此尿Na+水+增加。吠塞米的排K+作用是本品的3倍。但在臨床上監測血K+及尿排K+量,托拉塞米與吠塞米沒有顯著差異。

【作用機制】

托拉塞米作用于髓袢升支粗段,干擾管腔細胞膜的Na+-K+-2Cl-同向轉動體系,抑制Cl-和Na+的重吸收,使管液NaCl的濃度增高,滲透壓增大,腎髓質間液的NaCl減少,滲透壓梯度降低,從而干擾尿的濃縮過程,使尿Na+、Cl-和水的排泄增加,發揮利尿作用;同時抑制前列腺素分解酶活性,增加血漿中前列腺素E(PGE2)和前列環素(PGI2)濃度,競爭拮抗血栓素A2(TXA2)和TXB2的縮血管作用;此外,托拉塞米還可抑制醛固酮分泌、抑制腎小管細胞胞漿中醛固酮與受體結合、降低醛固酮活性,具有保鈉排鉀的作用。

【藥代動力學】

健康人靜脈使用5～20mg或口服2.5～40mg托拉塞米呈線性動力學特征,吸收迅速完全,與劑量成正比;血藥濃度達峰時間約為1h,Cmax及AUC與劑量呈線性相關;生物利用度及利尿活性不受食物影響;表觀分布容積(Vd)為12～15L/kg,血漿蛋白結合率高達99%;消除過程不隨劑量改變,消除半衰期(t1/2)約為3.5h;80%由肝臟P450酶系代謝,尤其是CYP2C9同工酶,產生3種代謝物:沒有活性的M5(44%)和有輕度利尿作用的M1(12%)、M3(11%),20%以原形經腎臟排泄。年輕健康志愿者單次口服托拉塞米5,10和20mg,Tmax為1h左右,藥物吸收迅速,吸收速度與劑量無關;Vd約為17L;藥物消除迅速,亦與劑量無關,與國外相關文獻報道一致。

國內另有學者對托拉塞米片進行多次給藥藥動學研究[5],結果發現,健康志愿者,每日口服10mg托拉塞米,連續7d,第7天和第1天各時間點的血藥濃度接近,谷濃度未出現累積,服藥第7天與第1天的AUC接近,證明托拉塞米10mg每日服藥1次,在體內不產生蓄積,連續服藥不改變托拉塞米的藥代動力學特點。 與健康志愿者相比,水腫患者使用本品的生物利用度提高,腎功能衰竭患者應用本品后腎清除率顯著下降,但因其主要由肝臟代謝,故消除半衰期及總血漿清除率無顯著改變;慢性心力衰竭患者使用本品后,肝、腎清除率下降,半衰期和AUC相應增加;肝硬化患者使用托拉塞米后Vd、t1/2、CL均增加,但總清除率不變;健康老年志愿者除因年齡因素引起的腎功能下降導致腎清除率下降外,總清除率和t1/2不變,藥代動力學與健康年輕人相似,平均生物利用度約76%,表明年齡不影響托拉塞米的吸收。

【制備方法】

1.4-羥基吡啶-3-磺酸(3)的制備 在一只裝有攪拌器、帶干燥管的回流冷凝器及溫度計的250mL三口燒瓶中依次加入2gHgSO4、200g發煙硫酸(SO3過量20%),慢速攪拌下逐漸加入40g(0.42mol)4-羥基吡啶(2),升溫至180～200℃。攪拌反應3～5h,得一黑色液體,冷卻后,傾倒在200g碎冰上,加水溶解至100mL,逐漸加入固體CaCO3,調節pH6～7,過濾,用沸水(200mL×3)洗滌生成的不溶物CaSO4,合并濾液與洗液,濃縮至約100mL,逐步加入若干固體Ba(OH)2使溶液呈堿性(pH10～11),加熱至沸,過濾,用熱水(100mL×3)洗滌生成的BaSO4,合并濾液與洗液,過事先處理好的強酸性陽離子交換樹脂柱(60mm×700mm,內填120-強酸性聚苯乙烯型陽離子交換樹脂約200g),流出的酸性交換液減壓濃縮。向蒸干后尚潮濕的殘余物中加入300mL丙酮,析出大量白色沉淀。過濾,少量丙酮洗滌,干燥,得白色粉末狀固體,用水重結晶,得白色4-羥基吡啶-3-磺酸(3)的短針狀結晶45.7g。

2.4-氯吡啶-3-磺酰氯(4)的制備 在一只250mL三口圓底燒瓶(中間口裝密封機械攪拌器,另二口分別裝液下溫度計及帶干燥管的回流冷凝器)中,依次加入4-羥基吡啶-3-磺酸(3)10g(57.1mmol)、五氯化磷30g、三氯氧磷5mL。攪拌下油浴加熱,固體逐漸溶解,大量HCl氣泡從反應器中逸出。當溫度升至約100℃時,固體全部溶解,氣泡消失。溫度升至122℃開始穩定回流,此溫度下反應6h。 冷卻至室溫,減壓蒸出反應物中的三氯氧磷約20 mL,未反應完的五氯化磷同時蒸出并附著于瓶壁及冷凝器下部(淺黃色雪花狀固體),分離得到淺綠色4-氯吡啶-3-磺酰氯(4)的油狀物9.7 g。收率80.2%。此產物不用純化,可直接用于下步反應。

3.4-氯吡啶-3-磺酰胺(5)的制備 將上步反應得到的5g(23.6mmol)油狀物傾入盛有約100g冰水混合物的燒杯中,大量放熱,4-氯吡啶-3-磺酰氯(4)以固體形態粘附于燒杯底部。乙醚提取(50mL×3),合并提取液,飽和食鹽水(10mL)洗滌,無水MgSO4干燥。濾除干燥劑、減壓蒸除乙醚,得到的黃綠色油狀物溶于25mL二氧六環中,攪拌并且冰水浴冷卻下將該溶液慢慢滴入25mL冷氨水中,氨水逐漸變黃,滴加完畢后常溫攪拌0.5h,用10mL三氯甲烷洗滌,分出有機相(棄掉),水相減壓蒸干,得大量淺棕色液體,立即加入約80mL冷水中,析出大量結晶狀固體,過濾,少量冰水洗滌,得4-氯-3-吡啶磺酰胺(5)的淺黃色棱柱型結晶3.75g。

4.4-(3-甲基苯胺基)吡啶-3-磺酰胺(6)的制備 在一只125mL的錐型瓶中加入4-氯-3-吡啶磺酰胺(5)4.0g(20.8mmol)、3-甲基苯胺3.0g(28.0mmol)、正丙醇50mL。電磁攪拌下油浴加熱至98℃,回流,反應過程中析出大量黃色固體,5h后停止反應。減壓蒸除正丙醇,加入75mL水和20mL2molLNaOH溶液,攪拌使溶解,乙醚洗滌(10mL×3)以除去未反應的胺,水相用2molL鹽酸調至弱酸性,析出大量白色沉淀,過濾,冷水洗滌,減壓干燥,用甲醇-水(V∶V=3∶1,50mL)重結晶,得4-(3-甲基苯胺基)吡啶-3-磺酰胺(6)的類白色結晶5.1g。mp171～172℃,收率93.7%。

5.N-異丙基-[4-(3-甲基)苯胺基吡啶-3-磺酰胺基]甲酰胺(1)的制備 在一只100mL錐型瓶中,依次加入4-(3-甲基苯胺基)吡啶-3-磺酰胺(6)5.0g(19.01mol)、CH2Cl240mL、異丙基異氰酸酯2.41g(28.4mmol)、三乙胺3.84g。常溫下,電磁攪拌反應20h。反應開始時,溶液呈渾濁狀,1h后溶液逐漸清晰直至呈微黃透明狀。反應完畢,減壓蒸除二氯甲烷,得黃色粘稠狀固體,加入1molLCaCO3溶液40mL使該粘稠物溶解,過濾,除掉少量不溶雜質,用稀鹽酸或醋酸中和,析出大量白色固體,抽濾,5mL冰水洗滌,減壓干燥,加入30mL乙醇-水(V∶V=5∶1)中,加熱使溶解,稍冷,加入0.5g活性炭,繼續煮沸幾分鐘,趁熱過濾,濾液收集于50mL錐形瓶中,放置室溫后冰箱內冷藏,10h后取出,大量N-異丙基-[4-(3-甲基)苯胺基吡啶-3-磺酰胺基]甲酰胺(1)的白色結晶沉于瓶底并附著于瓶壁上,過濾,真空干燥,得產物6.1g。mp162～163℃,收率92.2%。

圖1為托拉塞米的合成路線

【臨床應用】　

1.高血壓 傳統的利尿劑如氫氯噻嗪可治療高血壓,近年來臨床常采用小劑量(12.5mg/d)輔助降壓,但降壓的同時增加了腎素-血管緊張素-醛固酮(RAA)系統的活性,血鉀和血鎂濃度降低,并引起糖代謝和血脂的變化。托拉塞米單藥治療輕至中度高血壓,一般劑量為2.5～5.5mg/d,劑量小,安全性高,可降低患者血壓,且沒有或僅有輕微的神經內分泌變化[7],降壓高峰在給藥后8～12h,作用持續8～12wk后,70%～80%的受試者舒張壓可降至11.97kPa以下,劑量加倍,90%受試者舒張壓可維持在11.97kPa以下,降壓療效可保持1年左右。

2.心力衰竭 袢利尿劑可以改善慢性心力衰竭癥狀,通過利尿和排鈉,減輕血管內外的過多液體,降低心室壁壓力,提高泵功能,從而對血流動力學指標產生有利影響,長期使用可降低心臟前后負荷并提高運動耐量。充血性心力衰竭患者對呋塞米吸收不完全,可導致鈉蓄積從而引起心臟代謝失常,托拉塞米吸收迅速而完全,可用于耐呋塞米的心力衰竭患者。國外研究顯示,在充血性心力衰竭患者中,托拉塞米的療效和安全性較呋塞米好。

3.肝硬化腹水 肝腹水是肝硬化最常見的并發癥,可增加患者病死率,多項研究證實托拉塞米能有效治療肝硬化腹水。

4.慢性腎功能衰竭 托拉塞米可用于治療慢性腎功能衰竭患者的水腫。

【不良反應】

托拉塞米耐受良好,不良反應常為一過性,與年齡、性別、種族或治療時程無關。因不良反應而停藥的比率3.5%,低于安慰劑4.4%,不良反應發生率與安慰劑相似。最常見的不良反應為直立性低血壓、疲倦、緊張、胃腸道不適、腦電圖異常、關節痛和肌肉痙攣。少見的不良反應有胸痛、感覺異常、痙癢、定向力障礙,亦有過敏性皮疹的報道。靜脈推注其他拌利尿劑和口服托拉塞米后可出現耳鳴和聽力喪失(一般可逆)。大劑量口服或靜注托拉塞米后血細胞學檢查明顯改變,但小劑量無此變化,可能是托拉塞米的利尿作用,引起血管內液體的減少。6.7%使用托拉塞米的患者出現排尿過多,安慰劑組發生率為2.2%。 托拉塞米沒有明顯腎毒性,雖然有血肌配和尿素氮增加的報道,但長期試驗表明血肌醉沒有顯著的變化。

【主要參考資料】

[1]劉曉琰,沈金芳.新型利尿劑托拉塞米臨床研究進展[J].上海醫藥,2007(05):219-221.

[2]華潞,李一石,宋珍.新型袢利尿劑托拉塞米[J].中國新藥雜志,2003(11):888-892.

[3]趙世明,尚嘉鵬,李倩,羅振福.托拉塞米合成研究[J].精細化工中間體,2009,39(06):29-30.

[4]熊振湖,費學寧.新型降壓利尿藥——托拉塞米的合成研究[J].中國藥物化學雜志,2002(04):35-37+40.