55981-09-4 / 硝唑尼特的應用

背景及概述^[1][2]

近年來，硝唑尼特作為一種高效、廣譜抗動物與人體寄生蟲、細菌和真菌感染的藥物被廣泛關注，它是美國藥品和食品監督管理局(FDA)批準的第一個和唯一的用于治療隱孢子蟲屬的藥物，也是40多年來批準用于治療賈第蟲屬的第一種新藥，目前在澳大利亞、新西蘭、美國、加拿大、墨西哥等國家上市，我國農業部還沒有該產品注冊。

硝唑尼特為硝基噻唑酰胺化合物，化學名是2-乙酰氧基-N-(5-硝基-2-噻唑)苯甲酰胺[2-(acetolyloxy)-N-(5-nitro-2-thiazolyl)benzamide]。在硝唑尼特的制備中，文獻方法是先將水楊酸乙酰化，再制成酰鹵，最后與2-氨基-5-硝基噻唑縮合，產率70％。該法(見反應式)的缺陷是產物在后續的反應中會脫掉乙酰基，影響了硝唑尼特的收率。

理化性質^[1]

硝唑尼特(Nitazoxanide，CAS號：55981-09-4)為硝基噻唑苯酰胺化合物，1996年在墨西哥首次作為抗寄生蟲藥物上市，后陸續在澳大利亞、新西蘭、美國等國上市。硝唑尼特在常溫常壓下是一種淡黃色粉末,不溶于水,微溶于乙醇,能溶于二甲基亞砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等有機溶劑。上市劑型為片劑(500mg)和干混懸劑(60ml,100mg/5ml)；美國于2002年11月22日批準硝唑尼特作為由隱孢子蟲、藍氏賈第鞭毛蟲引起的12月-11歲兒童腹瀉的治療藥物上市，劑型為混懸劑。其結構式為：

硝唑尼特

硝唑尼特也是40年來首次被批準用于治療蘭伯賈第鞭毛蟲感染引起腹瀉的藥物,現在已經在美國、澳大利亞、墨西哥及拉丁美洲部分國家上市。并被用來治療由腸道寄生蟲、腸道菌和輪狀病毒感染引起的動物和人的腹瀉,隨著研究的深入硝唑尼特現在被廣泛的應用于由腸道菌和腸道寄生蟲引起的艾滋病患者的腹瀉。硝唑尼特安全性高,抗菌殺蟲譜寬,應用廣泛,是一種很好的除寄生蟲藥,具有廣闊的市場前景。目前國內只有中國農業科學院上海獸醫研究所對硝唑尼特及其干混懸劑在狗和山羊體內的藥代動力學特征進行了研究,但至今仍未有產品上市

應用^[3]

體外試驗研究表明,硝唑尼特具有廣譜抗菌和抗寄生蟲作用,能夠治療由痢疾變形蟲、賈第鞭毛蟲、陰道毛滴蟲等蠕蟲和原生動物和空腸彎曲桿菌、艱難梭狀芽孢桿菌、產氣莢膜桿菌、幽門螺旋桿菌等細菌引起的感染。硝唑尼特用于治療兒童蛔蟲病和膜殼絳蟲病能起到類似于阿苯達唑和吡喹酮的效果。

制備^[2]

在250ml三口燒瓶上依次裝有溫度計、回流冷凝管，依次加入阿司匹林36g(0.2mol)，2-氨基-5-硝基噻唑14.5g(0.1mol)，完全無水的1,2-二氯乙烷200mL，磁力攪拌子一個，塞上玻璃塞后于集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(油浴)上加熱至100℃，劇烈回流24小時后停止反應，趁熱減壓過濾后，緩慢冷卻濾液至室溫。

將濾液于減壓旋轉蒸發器上減壓蒸干，得到硝唑尼特粗品。將粗品中加入60mL異丙醇，加熱至75℃攪拌15分鐘。減壓過濾，濾餅洗滌兩次，每次約10mL冷異丙醇，再用每次40mL的蒸餾水溶液洗滌五次。抽干濾餅，得到硝唑尼特純品。產品真空干燥，得產品18.60g。用C18色譜柱(4.6nm×250nm，填料SinoChrom，粒度5μm)，以乙腈：甲酸水溶液(10mmol/L)為60:40的流動相在吸收波長為254nm下進行高效液相測定樣品純度為96％，轉化率為58.2％。

藥理學特征

硝唑尼特的藥效作用機制尚不十分明確,但近幾年的研究表明,其作用機制不同于硝基咪唑類藥物,硝唑尼特作用于厭氧菌和寄生蟲厭氧能量代謝的關鍵通路,抑制了丙酮酸鹽:鐵氧化還原蛋白酶(PFOR)參與的酶依賴性電子轉移反應,是丙酮酸鹽:鐵氧化還原蛋白酶系統的非競爭性抑制劑。其作用于丙酮酸鹽:鐵氧化還原蛋白酶反應的第一步,妨礙了丙酮酸鹽和焦磷酸硫胺素輔助因子的結合從而干擾和破壞了體內需氧和厭氧微生物、厭氧原生動物和寄生蟲的能量代謝,抑制了微生物和原生動物的生長。硝唑尼特在體內代謝成具有藥物活性的替唑尼特發揮作用。

安全耐受性

動物和人對硝唑尼特具有較高的耐受性,在臨床應用和試驗研究中未發現有嚴重的中毒反應。有研究發現硝唑尼特對小鼠經口的急性毒性大于4000mg/kg,腹腔注射大于95mg/kg。為了觀察硝唑尼特的毒性反應,把12條成年健康狗隨機分成兩個試驗組,分別單劑量給予300mg/kg·bw的硝唑尼特片劑和混懸劑,發現兩組受試動物均出現食欲減退,糞便變稀,精神不佳等癥狀,另有少數受試動物出現局部皮膚黃染,皮疹等癥狀。

試驗結束后不再給藥的情況下,以上可見的毒性反應均自動消失。人的耐受性試驗發現,部分受試者出現腹痛、腹瀉、頭痛、惡心和嘔吐等癥狀,停藥后上述癥狀均可自動消失,目前臨床應用硝唑尼特尚無嚴重的不良反應報道。

主要參考資料

[1]李少華, 熊遠珍, & 匡濱海. (2006). 硝唑尼特合成方法的改進. 中國現代應用藥學, 23(5), 368-369.

[2] 陳阜新, & 韓洪剛. (2004). 硝唑尼特——一種新的抗原蟲藥. 中國藥師, 7(5), 394-395.

[3] 梁曉英, 李凌丹, 陳昆, 曾憲政, 李建華, & 宮鵬濤, et al. (2009). 硝唑尼特治療犬賈第蟲病的研究. 中國獸醫學報, 29(7), 882-884.