5536-17-4 / 阿糖腺苷的使用說明及制備方法

背景及概述^[1]

阿糖腺苷（Vidarabine，9-β-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤）屬于核苷類抗病毒藥物，具有廣譜的抗病毒活性，對皰疹病毒及帶狀皰疹病毒作用最強，對水痘帶狀皰疹病毒、牛痘病毒、乙肝病毒作用次之，對腺病毒、偽狂犬病毒和一些RNA腫瘤病毒也有效。阿糖腺苷是醫藥工業中制造單磷酸阿糖腺苷、腺苷三磷酸、輔酶、氟達拉濱及系列產品環磷酸腺苷等藥物的主要原料。其中，單磷酸阿糖腺苷是一種抗脫氧核糖核酸（DNA）病毒藥，有抑制乙肝病毒復制的作用；氟達拉濱（Fludarabine）對B-細胞慢性淋巴細胞白血病（CLL）療效顯著，特別是對常規治療方案失效的患者有效，也可用于再生障礙性貧血的預處理方案。由此可見，阿糖腺苷不僅本身應用廣泛，而且還能以阿糖腺苷為原料開發下游產品，市場發展前景廣闊。

藥理作用^[2]

本品為抗脫氧核糖核酸(DNA)病毒藥，其藥理作用是與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結合，使其活性降低而抑制DNA合成。單磷酸阿糖腺苷進入細胞后，經過磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸和阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸所引起，Ara-ATP與脫氧腺苷三磷酸競爭地結合到病毒DNAP上，從而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成，同時抑制病毒核苷酸還原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，還能抑制病毒DNA末端脫氧核苷酰轉移酶的活性，使Ara-A滲入到病毒的DNA中并連接在DNA鏈3′-OH位置的末端，抑制了病毒DNA的繼續合成。

藥代動力學^[2]

本品靜脈滴注或肌內注射后可被血液和組織中腺苷脫氨酶代謝為阿糖次黃嘌呤，使血藥濃度很快下降。本品達到最高血藥濃度的時間，肌內注射為3小時，靜脈滴注為0.5小時；半衰期為3.5小時。本品在各組織中的分布不同，在肝、腎、脾臟中濃度最高，骨骼肌、腦內濃度低，腦脊液內的濃度為血漿濃度的35%～50%。約60%～80%的單磷酸阿糖腺苷以阿糖次黃嘌呤的形式從尿中排泄。

適應證^[2]

用于治療皰疹病毒感染所致的口炎、皮炎、腦炎及巨細胞病毒感染。

不良反應^[2]

可見注射部位疼痛。極少情況下，有出現神經肌肉疼痛及關節疼痛，偶有見血小板減少、白細胞減少或骨髓巨細胞增多現象，停藥后可自行恢復，為可逆性，必要時可對癥治療。不良反應程度與給藥量和療程成正相關。

注意事項^[2]

如注射部位疼痛，必要時可加鹽酸利多卡因注射液解除疼痛癥狀。

孕婦及哺乳期婦女用藥^[2]

孕婦慎用。

藥物相互作用^[2]

不可與含鈣的輸液配伍。不宜與血液、血漿及蛋白質輸液劑配伍。別嘌呤醇可加重本品對神經系統的毒性，不宜與別嘌呤醇并用。與干擾素同用，可加重不良反應。

制備^[1]

1）8-溴腺苷（Ⅱ）合成

在250mL反應瓶中，依次加入水（180g）、腺苷Ⅰ（0.037mol，10g）、乙酸（10g）和乙酸鈉（2.4g），升溫至75℃，攪拌至溶液澄清（約0.5h）后降溫至30℃，加入溴素（0.044mol，7.1g），在30℃下繼續反應48h。反應結束后，將反應體系冷卻至室溫，過濾，濾餅水洗，干燥，即得黃色產物Ⅱ，產量11.3g，產率88.3%，HPLC純度為98.8%。

2）8-溴-3‘-O-對甲苯磺酰腺苷（Ⅲ）合成

在250mL反應瓶中，加入Ⅱ（0.029mol，10g）、1，2-二氯乙烷（110g）、三乙胺（0.032mol，3.2g）、二丁基氧化錫（0.004mol，1g）、對甲苯磺酰氯（0.032mol，6.3g），在40℃反應18h，趁熱過濾回收二丁基氧化錫，濾液降至室溫，析出產物Ⅲ，過濾得粗品，常溫下將粗品用甲醇打漿后在50℃下烘干，得淡黃色粉末13.2g，產率90.0%，HPLC純度為99.2%。

3）8-羥基-4¢-乙酰氧基-5¢-乙酰氧甲基-3¢-O-對甲苯磺酰腺苷（Ⅳ）合成

在100mL反應瓶中，加入Ⅲ（0.02mol，10g）、乙酸（0.14mol，8.3g）、乙酸酐（0.21mol，21g），升溫至80℃回流8h，然后減壓蒸餾除去未參與反應的乙酸酐，剩余物質冷卻至室溫后加入水（5g），充分攪拌后過濾，得Ⅳ粗品，將粗品用甲醇打漿后過濾，50℃下烘干，得9.4g純品，產率88.0%，HPLC純度為98.4%。

4）阿糖腺苷（Ⅵ）合成

在100mL反應瓶中，加入Ⅳ（0.019mol，10g）和質量分數為80%的水合肼（12g），升溫至80℃保溫反應48h后，減壓蒸除大量的水合肼，向反應瓶中加入10g60℃的熱水，繼續減壓蒸餾，帶出殘留在釜中的水合肼，剩余固體即8-肼基阿糖腺苷Ⅴ粗品。在同一反應瓶中，繼續向得到的8-肼基阿糖腺苷粗品中加入水（50.8g）和高錳酸鉀（0.004mol，0.6g），25℃下攪拌反應24h。反應液過濾后得到的固體即為阿糖腺苷Ⅵ粗品，粗品中加水和活性炭，加熱煮沸脫色后，趁熱過濾除活性炭，濾液冷卻析出固體，過濾，50℃下烘干，得阿糖腺苷純品3.4g，收率67.0%，HPLC純度為99.3%，烘箱法測定揮發分為0.3%。IR(KBr)，ν/cm^-1：3550(-NH)，3450(-NH)，3200~3400(-OH)，1640(-NH2)，1040~1140(C-O-C)；¹HNMR(DMSO-d6，400MHz)，δ：8.19(s，1H)，8.14(s，1H)，7.24(s，2H)，6.27(d，J=4.0Hz，1H)，5.63(d，J=4.0Hz，1H)，5.53(d，J=4.0Hz，1H)，5.11(t，J=6.0Hz，1H)，4.13~4.16(m，2H)，3.77~3.83(m，1H)，3.61~3.70(m，2H)；¹³CNMR(DMSO-d6，100MHz)，δ：156.2，152.8，149.7，140.6，118.5，84.4，83.9，76.0，75.3，61.2；EI-MSCalcd.forC10H13N5O4[M]：267.097，Found：m/Z268.106[M+H]+；[α]_D²⁰=-4.95(溶液質量濃度ρ=1kg/L，DMF)。

參考文獻

[1]路彬,王曉霞,姬鵬燕,魏萬磊,金浩,孔凡鵬.一種阿糖腺苷的合成方法[J].精細化工,2018,35(12):2155-2160.