55297-96-6 / 延胡索酸泰妙菌素的作用機理

延胡索酸泰妙菌素不是大環內酯類藥物，它屬于新一類的截短側耳素類抗菌素，與現有已知大環內酯類藥物之間不產生任何交叉耐藥性。截短側耳素(Pleuromutilin)是由側耳菌(Pleurotus mutilus)產生的一類廣譜的二萜烯類抗生素，是截短側耳素類藥物半合成衍生物的前體。截短側耳素類抗菌素，是一大類具有較好抗菌活性和抗耐藥性的新穎抗菌素家族，能夠有效抑制大部分革蘭氏陽性菌、支原體以及部分革蘭氏陰性菌。

截短側耳素類藥物的發現是在上個世紀70年代，在1978年才由瑞士諾華公司首次上市第一個藥物——泰妙菌素，主要用于治療豬的痢疾、肺炎等相關疾病。截止目前，截短側耳素類藥物已經開發了泰妙菌素、沃尼妙林、阿扎莫林和瑞他帕林四個個。泰妙菌素和沃尼妙林毒性相對較大，目前僅為動物專用藥物在使用，且泰妙菌素使用最有效、最多。阿扎莫林和瑞他帕林為后來開發的人用藥物，阿扎莫林因為水溶性和生物利用度問題被擱置，目前人醫只有瑞他帕林在使用。

截短側耳素類抗菌素由三環二萜構成主體架構，最基本的結構是八元環（見上圖）。分子結構中五元環上的羰基和C-11上的羥基是該類抗菌素基本活性所必須的官能團構造，國外的大多數研究都是對其C-14進行化學修飾，從而可獲得抗菌活性和生物利用度更高的新藥。

延胡索酸泰妙菌素的新藥開發，則是將截短側耳素的C-14羥基替換成了二乙胺乙基，即巰基。這樣，它使得延胡索酸泰妙菌素除了具有截短側耳素類抗菌素所具有的抗菌活性之外，還對大腸桿菌、志賀氏菌、克雷伯氏菌等均顯示出較強的抗菌活性。因此，把延胡索酸泰妙菌素用于畜禽因多種細菌、支原體感染導致的胃腸道及呼吸系統感染，就非常有效。

在作用機理方面。截短側耳素類抗菌素主要作用于細菌細胞的核糖體水平上，它通過抑制肽?；D移酶的活性而使細菌蛋白質的合成受阻，從而達到廣譜抗菌的效果。

科學家對截短側耳素的作用機理研究實驗證明，在截短側耳素類藥物的存在下，細菌的30s亞基和50s亞基核糖體不可逆的形成不完善的復合物。這些復合物剛裝配好便又很快被迫解離。其結果是：使肽鏈的延長階段被迫終止，即細菌細胞核糖體的P位截短側耳素類藥物占據以后，通過阻止另一個氨?；珹位結合，阻止完善的起始復合物來發揮蛋白質合成抑制作用。

在此基礎上，在對延胡索酸泰妙菌素的諸多研究發現，以延胡索酸泰妙菌素為代表的截短側耳素結合在細菌核糖體50s亞基的23sRNA上，這些位點在大多數細菌中高度保守，而功能卻非常重要。

由此，研究表明延胡索酸泰妙菌素通過其三環核心定位在核糖體50s亞基的肽基轉移酶中心，在A位點形成一個緊密的口袋；同時，其三環核心的凸出部分覆蓋了tRNA結合的P位點，這樣，便直接抑制了肽鍵的形成。正是由于延胡索酸泰妙菌素的這種獨特作用原理，使得它與其它類別抗菌素和其它藥物之間不存在交叉耐藥性。