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吡喹酮是目前抗血吸蟲(chóng)的首選藥物, 各國(guó)學(xué)者對(duì)其作用機(jī)理展開(kāi)了深入的研究, 然而仍有很多難解之謎。本文簡(jiǎn)要綜述這方面的研究, 提出需要繼續(xù)開(kāi)展研究的若干問(wèn)題。
吡喹酮對(duì)血吸蟲(chóng)發(fā)育的不同階段 (期) 竟有相當(dāng)不同的作用, 而且呈現(xiàn)間隔變化的模式, 即吡喹酮?dú)绯上x(chóng)效果顯著, 但對(duì)蟲(chóng)卵無(wú)效;能迅速殺滅毛蚴, 但不能殺滅螺體內(nèi)的胞蚴 (母胞蚴、子胞蚴) ;能殺滅尾蚴, 但對(duì)童蟲(chóng)殺滅效果不好。
吡喹酮具有顯著殺滅血吸蟲(chóng)成蟲(chóng)的作用。其殺蟲(chóng)機(jī)理, 從分子水平上講是吡喹酮迅速破壞了蟲(chóng)體內(nèi)的Ca2+平衡, 一方面導(dǎo)致蟲(chóng)體活動(dòng)興奮、肌肉攣縮, 使寄生于門(mén)脈系統(tǒng)的血吸蟲(chóng)不能吸附于血管壁而被血流帶入肝臟 (肝移) , 進(jìn)而受到損害;二是導(dǎo)致血吸蟲(chóng)的合胞體皮層受到損害, 除了使蟲(chóng)的吸收、排泄和分泌功能受到影響, 導(dǎo)致糖代謝、酶系統(tǒng)等的紊亂外, 蟲(chóng)的體表抗原決定簇暴露, 宿主的免疫系統(tǒng)得以識(shí)別, 吸引大量的炎細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等聚集蟲(chóng)體周圍施加攻擊。
吡喹酮的半衰期僅幾小時(shí), 需要宿主免疫系統(tǒng)的后續(xù)參與, 否則受損的蟲(chóng)體可能恢復(fù)。例如用家兔口服治療劑量40 mg/kg時(shí), 門(mén)靜脈血濃度可達(dá)30 g/ml, 用此血作體外培養(yǎng), 蟲(chóng)體可立即出現(xiàn)痙攣性短縮, 體表出現(xiàn)空泡變化, 口吸盤(pán)維持縮動(dòng)2~3 d, 在培養(yǎng)后4~24 h 移至不含藥物的培養(yǎng)液繼續(xù)培養(yǎng), 蟲(chóng)體可伸長(zhǎng), 活動(dòng)有不同程度甚或完全恢復(fù), 體表空泡減少和消失。若加入抗血清, 或加入中性粒細(xì)胞, 則加重吡喹酮對(duì)蟲(chóng)體的作用, 使蟲(chóng)在培養(yǎng)1 d后死亡。可見(jiàn)吡喹酮的作用有一定程度的免疫依賴性和免疫協(xié)同性。血吸蟲(chóng)細(xì)胞Ca2+的平衡可由一些細(xì)胞組分調(diào)控, 例如:電壓門(mén)控鈣通道 (voltage-gated calcium channel, VGCC) 、配體門(mén)控鈣通道 (ligand-gated calcium channel) 、第二信使門(mén)控鈣通道 (second messenger-gated calcium channel) 、細(xì)胞內(nèi)鈣釋放通道 (intracellular calcium release channel) 和細(xì)胞內(nèi)鈣緩沖 (intracellular calcium buffer) 等。
近年來(lái)一些證據(jù)指出吡喹酮可能通過(guò)作用于VGCCs發(fā)揮作用。例如體外試驗(yàn)中, 以治療人類疾病常用的鈣拮抗藥 (calcium antagonist) [亦稱鈣通道阻滯藥 (calcium channel blockers, CCBs) ], 如La類的尼卡地平 (nicardipine) 或硝苯地平 (nifedipine) 或尼莫地平 (nimoldipine) 或Lb類的地爾硫卓 (diltiazem) 或Lc類的維拉帕米 (異搏停, verapamil) 或其他鈣拮抗藥, 與曼氏血吸蟲(chóng)成蟲(chóng)孵育1 h, 然后加入有效殺滅成蟲(chóng)濃度的吡喹酮 (3 μmol/L) , 在2種藥物中孵育過(guò)夜, 然后移出蟲(chóng)體, 用培養(yǎng)液洗滌, 再放置無(wú)藥培養(yǎng)液中繼續(xù)培養(yǎng), 觀察7~10 d。結(jié)果顯示在與尼卡地平或硝苯地平預(yù)孵育的實(shí)驗(yàn)組, 約50%的成蟲(chóng)可恢復(fù)活力, 而其他鈣拮抗藥物則未顯示阻遏吡喹酮?dú)⑾x(chóng)的作用。提示血吸蟲(chóng)鈣通道參與了 (或部分參與了) 吡喹酮抗蟲(chóng)的作用機(jī)制。
對(duì)血吸蟲(chóng)鈣通道的研究, 尤其對(duì)血吸蟲(chóng)鈣通道β亞基[voltage-gated calcium channel subunits (Cavβvar) ]的研究, 已成為闡明吡喹酮藥物作用靶點(diǎn)的研究熱點(diǎn)之一。然而, 肌動(dòng)蛋白聚合抑制劑 (actin depolymerizing agent) 細(xì)胞松弛素D (cytochalasin D) 能完全拮抗吡喹酮對(duì)血吸蟲(chóng)的作用, 而細(xì)胞松弛素D并不影響鈣離子內(nèi)流, 這樣就難以解釋鈣通道是吡喹酮作用的靶點(diǎn)。因而, 吡喹酮抗血吸蟲(chóng)作用的機(jī)理仍有很大的研究空間。
吡喹酮抗血吸蟲(chóng)作用的機(jī)理很復(fù)雜, 殺蟲(chóng)機(jī)制可能涉及多個(gè)靶點(diǎn)。吡喹酮對(duì)血吸蟲(chóng)發(fā)育的不同階段 (期) 作用不同, 是否與血吸蟲(chóng)發(fā)育各期的結(jié)構(gòu)不同、包括皮層的結(jié)構(gòu)不同有關(guān)?是否與某些細(xì)胞器的存在與否, 導(dǎo)致其生理功能不同有關(guān)?是否與蛋白組分、酶類或其他化學(xué)組分不同有關(guān)?是否與電壓門(mén)控鈣通道及其亞基在各蟲(chóng)期有所不同或在其組織中的定位和分布不同有關(guān)?是否與其他控鈣通道在各蟲(chóng)期有所不同有關(guān)?是否與吡喹酮敏感性位點(diǎn) (praziquantel-sensitive site) 在各蟲(chóng)期有所不同有關(guān)?是否存在其他復(fù)雜的原因, 包括受體、Ca2+泵、N+-Ca2+交換蛋白等在各蟲(chóng)期有所不同有關(guān)?值得探索。
此外, 在宿主體內(nèi), 吡喹酮作用于成蟲(chóng)時(shí)能吸引大量炎細(xì)胞聚集蟲(chóng)體周圍施加攻擊, 殺滅成蟲(chóng), 但卻能抑制蟲(chóng)卵周圍的炎細(xì)胞反應(yīng), 抑制蟲(chóng)卵肉芽腫的形成。產(chǎn)生這種矛盾的原因, 可能是吡喹酮具有免疫調(diào)節(jié)作用, 但其導(dǎo)致促進(jìn)或抑制炎細(xì)胞反應(yīng)的原因是否與成蟲(chóng)與蟲(chóng)卵結(jié)構(gòu)不同、蛋白組分等不同, 受吡喹酮作用后所釋放的抗原不同有關(guān)?還是有其他的原因, 需要去探索。
深入研究吡喹酮抗血吸蟲(chóng)的作用機(jī)理及其對(duì)血吸蟲(chóng)發(fā)育不同階段作用不同的原因很可能對(duì)開(kāi)發(fā)新的抗蟲(chóng)藥物或其他藥物起到關(guān)鍵作用, 也可能并無(wú)具體的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。然而, 眾所周知, 歷史上大多數(shù)重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)并非起始于具體的價(jià)值目標(biāo), 而僅僅是滿足于人類固有的好奇心而已!