55268-74-1吡喹酮抗血吸蟲作用機理

吡喹酮是目前抗血吸蟲的首選藥物, 各國學者對其作用機理展開了深入的研究, 然而仍有很多難解之謎。本文簡要綜述這方面的研究, 提出需要繼續開展研究的若干問題。

奇特的現象

吡喹酮對血吸蟲發育的不同階段 (期) 竟有相當不同的作用, 而且呈現間隔變化的模式, 即吡喹酮殺滅成蟲效果顯著, 但對蟲卵無效;能迅速殺滅毛蚴, 但不能殺滅螺體內的胞蚴 (母胞蚴、子胞蚴) ;能殺滅尾蚴, 但對童蟲殺滅效果不好。

已有的研究

吡喹酮具有顯著殺滅血吸蟲成蟲的作用。其殺蟲機理, 從分子水平上講是吡喹酮迅速破壞了蟲體內的Ca2+平衡, 一方面導致蟲體活動興奮、肌肉攣縮, 使寄生于門脈系統的血吸蟲不能吸附于血管壁而被血流帶入肝臟 (肝移) , 進而受到損害;二是導致血吸蟲的合胞體皮層受到損害, 除了使蟲的吸收、排泄和分泌功能受到影響, 導致糖代謝、酶系統等的紊亂外, 蟲的體表抗原決定簇暴露, 宿主的免疫系統得以識別, 吸引大量的炎細胞如中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞等聚集蟲體周圍施加攻擊。

吡喹酮的半衰期僅幾小時, 需要宿主免疫系統的后續參與, 否則受損的蟲體可能恢復。例如用家兔口服治療劑量40 mg/kg時, 門靜脈血濃度可達30 g/ml, 用此血作體外培養, 蟲體可立即出現痙攣性短縮, 體表出現空泡變化, 口吸盤維持縮動2~3 d, 在培養后4~24 h 移至不含藥物的培養液繼續培養, 蟲體可伸長, 活動有不同程度甚或完全恢復, 體表空泡減少和消失。若加入抗血清, 或加入中性粒細胞, 則加重吡喹酮對蟲體的作用, 使蟲在培養1 d后死亡。可見吡喹酮的作用有一定程度的免疫依賴性和免疫協同性。血吸蟲細胞Ca2+的平衡可由一些細胞組分調控, 例如:電壓門控鈣通道 (voltage-gated calcium channel, VGCC) 、配體門控鈣通道 (ligand-gated calcium channel) 、第二信使門控鈣通道 (second messenger-gated calcium channel) 、細胞內鈣釋放通道 (intracellular calcium release channel) 和細胞內鈣緩沖 (intracellular calcium buffer) 等。

近年來一些證據指出吡喹酮可能通過作用于VGCCs發揮作用。例如體外試驗中, 以治療人類疾病常用的鈣拮抗藥 (calcium antagonist) [亦稱鈣通道阻滯藥 (calcium channel blockers, CCBs) ], 如La類的尼卡地平 (nicardipine) 或硝苯地平 (nifedipine) 或尼莫地平 (nimoldipine) 或Lb類的地爾硫卓 (diltiazem) 或Lc類的維拉帕米 (異搏停, verapamil) 或其他鈣拮抗藥, 與曼氏血吸蟲成蟲孵育1 h, 然后加入有效殺滅成蟲濃度的吡喹酮 (3 μmol/L) , 在2種藥物中孵育過夜, 然后移出蟲體, 用培養液洗滌, 再放置無藥培養液中繼續培養, 觀察7~10 d。結果顯示在與尼卡地平或硝苯地平預孵育的實驗組, 約50%的成蟲可恢復活力, 而其他鈣拮抗藥物則未顯示阻遏吡喹酮殺蟲的作用。提示血吸蟲鈣通道參與了 (或部分參與了) 吡喹酮抗蟲的作用機制。

對血吸蟲鈣通道的研究, 尤其對血吸蟲鈣通道β亞基[voltage-gated calcium channel subunits (Cavβvar) ]的研究, 已成為闡明吡喹酮藥物作用靶點的研究熱點之一。然而, 肌動蛋白聚合抑制劑 (actin depolymerizing agent) 細胞松弛素D (cytochalasin D) 能完全拮抗吡喹酮對血吸蟲的作用, 而細胞松弛素D并不影響鈣離子內流, 這樣就難以解釋鈣通道是吡喹酮作用的靶點。因而, 吡喹酮抗血吸蟲作用的機理仍有很大的研究空間。

可能開展的研究

吡喹酮抗血吸蟲作用的機理很復雜, 殺蟲機制可能涉及多個靶點。吡喹酮對血吸蟲發育的不同階段 (期) 作用不同, 是否與血吸蟲發育各期的結構不同、包括皮層的結構不同有關?是否與某些細胞器的存在與否, 導致其生理功能不同有關?是否與蛋白組分、酶類或其他化學組分不同有關?是否與電壓門控鈣通道及其亞基在各蟲期有所不同或在其組織中的定位和分布不同有關?是否與其他控鈣通道在各蟲期有所不同有關?是否與吡喹酮敏感性位點 (praziquantel-sensitive site) 在各蟲期有所不同有關?是否存在其他復雜的原因, 包括受體、Ca2+泵、N+-Ca2+交換蛋白等在各蟲期有所不同有關?值得探索。

此外, 在宿主體內, 吡喹酮作用于成蟲時能吸引大量炎細胞聚集蟲體周圍施加攻擊, 殺滅成蟲, 但卻能抑制蟲卵周圍的炎細胞反應, 抑制蟲卵肉芽腫的形成。產生這種矛盾的原因, 可能是吡喹酮具有免疫調節作用, 但其導致促進或抑制炎細胞反應的原因是否與成蟲與蟲卵結構不同、蛋白組分等不同, 受吡喹酮作用后所釋放的抗原不同有關?還是有其他的原因, 需要去探索。

深入研究吡喹酮抗血吸蟲的作用機理及其對血吸蟲發育不同階段作用不同的原因很可能對開發新的抗蟲藥物或其他藥物起到關鍵作用, 也可能并無具體的經濟價值。然而, 眾所周知, 歷史上大多數重大科學發現并非起始于具體的價值目標, 而僅僅是滿足于人類固有的好奇心而已!