54965-21-8 / 丙硫咪唑的應用

背景及概述^【1】

丙硫咪唑,又名阿苯唑、丙硫苯咪唑,是一種新型的高效、廣譜、低毒的苯并咪唑類抗蠕蟲藥。該藥于1976年在美國問世,1979年由中國獸藥監(jiān)察所仿制成功。

隨著時代的進步及醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的不斷發(fā)展,一些發(fā)達國家和地區(qū)不僅將其用作被動治療,而且用來對草原、牧場實施噴撒,從根本上消滅各類寄生蟲病源,故需量甚大。目前國內(nèi)年產(chǎn)量僅有200多t,且工藝路線較為落后,遠遠不能滿足市場的需求。

藥物代謝動力學^【1】

口服丙硫咪唑后在動物胃腸道中是以藥物原型吸收的。其吸收快慢因動物種類不同而異。Marirner(1980)等報道,綿羊單次口服丙硫咪唑10mg/kg.bw后,有一個較長的時滯,約為4h,血漿中未轉化的丙硫咪唑原型不能測到,其代謝中間產(chǎn)物亞礬和砜在血漿中于20h(峰時間Tm)達到峰濃度141;大白鼠單次灌服丙硫咪唑后,T。為3h,Tm為4.54h。給牛投服該藥后,T。約為4h,Tm為16-20h,在雞體內(nèi),亞砜和砜的T。分別為o.6lh和o.91h,Tm為4.57h。從以上參數(shù)可見,各種動物T。和Tm均較長,表明該藥吸收緩慢。在反當獸牛、羊間,T。和Tm均相近,即吸收速率頻相近。而雞與大白鼠吸收該藥的快慢相近,且于反當動物存在很大差異。這可能是由于反當動物消化道組成、結構和消化特點不同所致。Bogan(1983)等也認為,反當獸瘤胃能延長丙硫咪唑的作用時間,可能是它減慢了丙硫咪唑的吸收所致。

食物的脂溶性和胃內(nèi)容積影響丙硫咪唑的吸收和生物利用率。Lange(1988)等報道,6名患棘球囊坳病的病人口服丙硫咪唑,食人脂溶性食物時,提高了該藥的生物利用度;且與禁食狀態(tài)下相比,進食后給藥所達平均血漿藥物濃度和濃度曲線下面積高4.5倍。胃腸道不同部位吸收程度不同。丙硫咪唑既可由胃吸收,也可由腸道吸收,用大白鼠進行試驗結果表明,胃的吸收利用程度高于腸道,并由此導致不同的組織藥物濃度。

丙硫咪唑分布于機體各組織器官。大白鼠單次灌服丙硫咪唑,16h后遍及所檢查的機體各臟器組織,包括胰、腎、肝、肺、脊髓、心臟、脾、腦、大腸、小腸、膀胱、肌肉、脂肪、胃和毛皮等。在實質性臟器組織中,除胰之外,腎和肝分布最多,腦組織也有一定量的分布。提示丙硫咪唑除對腸道寄生蟲有效外,對腎肝、肺、腦等臟器組織中的寄生蠕蟲也有效。

丙硫咪唑安全性^【1】

丙硫咪唑的中間代謝產(chǎn)物(亞砜和砜)不僅隨血液循環(huán)分布到機體各組織器官,而且也被動地擴散進人真胃和腸道,以致真胃胃液中藥物濃度很高,等同于血漿中的藥物濃度。從而丙硫咪唑能有效地驅除胃腸道寄生蠕蟲。該藥也能擴散透過寄生蟲囊膜組織(如棘球囊),囊液中藥物濃度達病人血漿中藥物濃度的22%,而且該藥的代謝物在囊液中持續(xù)的時間比在血漿中長,囊液中藥物濃度的高低取決于給藥劑量。

丙硫咪唑被吸收后,很快地在動物肝細胞微粒體內(nèi),由微粒體酶代謝,其代謝中間產(chǎn)物是丙硫咪唑亞礬和丙硫咪唑砜,最終代謝產(chǎn)物是二氨基砜。該藥的抗蠕蟲活性很可能是亞礬和砜承擔的。綿羊和犢牛若以smg/k.gbw給藥,其血漿中未轉化的丙硫咪唑原型便不能測到。已證實亞礬和砜在血漿中持續(xù)的時間也較短,給患有棘球坳囊的大白

鼠口服丙硫咪唑8天,停藥后l天,其代謝中間產(chǎn)物(亞砜、砜)自血漿中消失,囊液中的代謝中間產(chǎn)物隨時間延長逐漸降低,但至19-20天時仍能測出。丙硫咪唑吸收后的迅速代謝,是肝細胞微粒體酶作用的結果。已證實,在豬肝細胞微粒體內(nèi),丙硫咪唑代謝成亞砜和砜包括兩個不同的微粒體途徑,一條途徑由細胞色素P₄₅₀單氧化酶組成;另一條是由含黃素腺嘌呤二核苷酸的單氧化酶組成。兩條途徑的關系,取決于丙硫咪唑的濃度。在大白鼠肝微粒體內(nèi),丙硫咪唑氧化成亞礬的體外生物氧化作用,與NADP依賴酶體系有關;而且證實,該藥在大白鼠肝臟中的硫氧化作用并非由細胞色素P45。依賴單氧化酶催化,它是含黃素腺嘌呤二核苷酸的單氧化酶的產(chǎn)物。可見,無論是豬還是大白鼠肝微粒體酶,含黃素腺嘌呤二核苷酸的單氧化酶均參與丙硫咪唑的氧化作用。

丙硫咪唑及其代謝產(chǎn)物可由糞、尿兩個途徑排泄。糞便是排泄的主要途徑。大白鼠口服丙硫咪唑后,90.39%的藥物在給藥后28h以前排出,糞便和尿液中分別排出61.58%和21.81%。95.74%的藥物在60h以前排出,糞和尿中分別排出6.421%和31.53%,其消除項半衰期(T_1/2)為7.77h。亞礬和砜在雞血漿中的T,/2分別為.48h7和.2h5,其消除速度更快。Marriner(1980)報道,在皺胃液中丙硫咪唑原型可存在,因此推測,糞便中排出的藥物可能包括未被吸收的藥物和被肝臟處理過的代謝物兩部分。丙硫咪唑自體內(nèi)消除快,組織中的殘留量低口雞單劑量口服丙硫咪唑(15mg/kg.bw)7天后,除胰臟殘留量較多外(亞砜1.6888ug/g, 砜2.0907ug/g),心、肝、肺、腎等組織中的殘留量均降至較低水平(亞礬0.1225-0.6761ug/g, 砜0.1230-0.7663ug/g)。因此估計,即使是連續(xù)用藥數(shù)周,丙硫咪唑一般不會引起動物蓄積中毒;雞單次給藥7天后已可供食用。但也證實,丙硫咪唑有致畸毒性，丙硫咪唑的代謝中間產(chǎn)物亞砜對大白鼠具有胚胎毒,因此為安全起見,在近期服用丙硫咪唑的食用獸、禽應避免給孕婦食用。

應用^【2】

丙硫咪唑是一種廣譜抗寄生蟲藥,它作用強、毒性小,對許多動物如牛、羊、豬、馬的胃腸道線蟲(包括處于抑制期的幼蟲)、絳蟲、肝片吸蟲、肺線蟲有很好的療效。另外,丙硫咪唑對人、畜的囊尾蝴病、旋毛蟲病也有較好的作用。被廣泛應用于治療各種類型的囊蟲病、燒蟲病、蛔蟲病、鉤蟲病、鞭蟲病及類園線蟲和短膜殼絳蟲病等,對肝片吸蟲及肺片吸蟲也有良好的療效。

制備^【2】

1、氯磺化

向氯磺化搪瓷反應釜加氯磺酸46kg,再緩慢加入多菌靈原粉12kg,溫度控制在13℃以下。加完多菌靈后在該溫度下保持4h,然后在30℃保持3h后待出料。

2、還原

在還原搪瓷釜內(nèi)加水160kg,加鐵屑20掩,攪勻后緩慢加入上述反應后的物料,加入時溫度小于30℃,加完后在30℃保持h3,然后再加入鐵屑7kg,緩慢升溫至75℃并保持該溫度,待自然降溫后壓濾。

3、硫化

向硫化搪瓷反應釜內(nèi)加水130kg,硫化鈉11kg,攪勻后加入還原物料,升溫至36℃并保持1.5h,壓濾。

4、醚化

將硫化物料加入醚化搪瓷反應釜,緩慢加入氯丙烷5,7掩,加完后緩慢升溫至46℃并保持2.5h,待出料。

5、精制

將上述物料濾干,以45℃左右水洗至pH為7- 8止;再經(jīng)酸化、堿析后得丙硫咪唑成品。

6、三廢處理

本工藝在氯磺化及還原時有少量的氯氣、氯化氫及氯的氧化物氣體排出,以水循環(huán)吸收并以燒堿中和處理,在還原過程中有含硫酸亞鐵和氯化亞鐵的液體排出,以容器接收,待其自然蒸發(fā)或加熱蒸發(fā),得硫酸亞鐵和氯化亞鐵的結晶水混合物;在醚化過程中有少量含氯化物、硫酸鹽液體排出,以澄清石灰水處理,并用凝聚劑凝聚,再以煤渣吸附后排放,在硫化過程中有部分鐵屑和硫化鐵的固相混合物,與上述吸附后的煤渣合在一起,送固體垃圾場集中處理或送入焚燒爐焚燒處理。

主要參考文獻

【1】蔡軍,潘保良.丙硫咪唑的藥動學及其應用[J].遼寧畜牧獸醫(yī),2000(04):29-30.

【2】曹亞南.丙硫咪唑合成新工藝[J].廣東化工,1998(05):30-37.