54962-75-3 / 3-氨基-5-溴三氟甲苯

【背景及概述】^[1][2]

三氟甲基苯類產(chǎn)品作為一種重要的精細化工中間體，目前其合成 工藝與下游產(chǎn)品應(yīng)用研究開發(fā)方興未艾，成為精細化工中間體領(lǐng)域的 熱點產(chǎn)品，氟原子與含氟取代基選擇性的引入會改變化合物的理化 性質(zhì)與生理活性，在藥物研究中有著重要的作用.目前，有機氟化物 作為醫(yī)藥中間體，越來越受到廣泛的重視，尤其是新型抗癌藥物的研制。

3-氨基-5-溴三氟甲苯CAS號54962-75-3，化學(xué)式C₇H₅BrF₃N，分子量240.02100，中文別名3-溴-5-(三氟甲基)苯胺；3-三氟甲基-5-溴苯胺；3-溴-5-三氟甲基苯胺；3-溴-5-氨基三氟甲苯，淡黃色透明液體，沸點220-223°C(lit.))，閃點>230°F，密度1.697g/mLat 25°C(lit.)，折射率n20/D 1.528(lit.)。3-氨基-5-溴三氟甲苯為研制新型抗癌藥物提供良好的中間體。如果吸入3-氨基-5-溴三氟甲苯，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。

【合成】^[2]

以4-溴-2-三氟甲苯 胺為原料，依次經(jīng)乙酰化、硝化，脫乙酰基，脫氨基和還原制備3-氨基-5-溴三氟甲苯。

1）所述的乙酰化，在干燥的瓶中，投入醋酸15克，攪拌下投入醋酐33.6克，于50-60度，滴加4-溴-2-三氟甲苯胺或3-溴-6-氨基三氟 甲苯50克，滴完升溫至60度，保溫至原料無(液相)，如反應(yīng)慢可升溫至回流，保溫至原料消失，倒入冰水中，析出固體，抽濾，水洗烘干。收率98％含量99.6％。

2）所述的硝化，在干燥的反應(yīng)鍋中，投入硫酸25克，攪拌下將上述料10克投入反應(yīng)鍋中20度以下攪拌30分鐘，降溫至10度，滴加 2克硝酸，直到原料消失，然后倒入水中。析出固體，過濾水洗至中性。干燥得到11.3克干品收率97.4％，含量99.4％。反應(yīng)式：

3）述的脫乙酰基將水10克投入反應(yīng)瓶中，攪拌下加入30％鹽酸 10克，和10克硝化后的物料，慢慢升溫回流，取樣至酰胺全部水解，料用氨水調(diào)節(jié)至堿性，30度以下抽濾，水洗，干燥。得到8.58克干品， 收率98.5％，含量99.35％。反應(yīng)式：

4）所述的脫氨基，投入200毫升硫酸，將亞硝酸鈉21克(分批加入到硫酸中，溫度為10度)，將70.68克0.248摩爾上述料滴加，時間為1小時，冰浴下放過夜。在2小時內(nèi)，慢將上述液體加到100 毫升85％的磷酸中，溫度不超過20度，加完攪拌15分鐘。然后快 速攪拌下，向該溶液中滴加150毫升45％次亞磷酸納溶液，溫度不超過20度。加完后，再分批加入20克氧化銅，溫度不 超過30度，加完攪拌15分鐘，加入等體結(jié)水過濾，分出料，堿洗，得到產(chǎn)品36克，收率53.76％，含量98.53％。反應(yīng)式：

5）所述的還原，在100毫升反應(yīng)鍋中，加入鐵粉18克，加水52毫升，冰醋酸1毫升，升溫回流30分鐘。降溫至90-95度，開始滴加 20克原料，滴完升溫回流2小時水蒸。得到15.2克。收率為85.5％ 含量：98.5％。反應(yīng)式：

【應(yīng)用】

3-氨基-5-溴三氟甲苯可作為中間體用于合成尼洛替尼中間體3-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。尼洛替尼是一種新型的ATP競爭性抑制劑，它以氨基嘧啶為基礎(chǔ)并具有較 高的親和力。尼洛替尼能與ABL酪氨酸激酶相結(jié)合，促使P-環(huán)折疊，從而覆蓋 ATP的結(jié)合位點，阻礙了底物的結(jié)合，不能順利完成ATP的磷酸化，從而抑制 了酶的活性，生成BCR/ABL蛋白的無活性構(gòu)象。尼羅替尼的鹽酸鹽水合物可用 于治療甲磺酸伊馬替尼已無效的慢性粒細胞白血病，選擇性抑制由酪氨酸酶突變 引發(fā)的費城染色體陽性慢性粒細胞白血病。3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺是合成尼洛替尼的關(guān)鍵中間體。尼洛替尼中間體3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制備方法，包括以下步驟：

1）在反應(yīng)容器中依次加入3-氨基-5-溴三氟甲苯、4-甲基咪唑、D-氨基葡 萄糖鹽酸鹽、CuI，Cs₂CO₃，DMSO和水，于90～110℃反應(yīng)8～12小時。所述3-溴-5-三氟甲基苯胺、4-甲基咪唑、Cs₂CO3、D-氨基葡萄糖鹽酸鹽和CuI的投料摩爾比為1：1：1.8～2.2：0.05～0.2：0.05～0.2。所述DMSO的用量為0.5～0.8L/mol 3-溴-5-三氟甲基 苯胺。所述水的用量為0.5～0.8L/mol 3-溴-5-三氟甲基苯胺。

2）向步驟(1)所得反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，離心分離后取上層 液，濃縮干燥后得3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。所述乙酸乙酯的投料體積為DMSO的2倍。

合成路線為：

【主要參考資料】

[1] 袁庚；任建偉.3-溴-5-三氟甲基苯胺制備工藝. CN200610096987.7，申請日2006-10-23

[2] 聞鳴；徐天華；吳中華；何奇雷.一種尼洛替尼中間體3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制備方法.CN201610363885.0，申請日2016-05-27