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鹽酸尼卡地平，別名鹽酸硝苯芐胺啶,鹽酸尼卡基啶，是一種淡黃色粉末或類白色結(jié)晶性粉末，化學(xué)名稱：2,6-二甲基-4-間硝基苯基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸甲酯-2-(N-芐基-N-甲胺基)乙酯鹽酸鹽。鹽酸尼卡地平是二氫吡啶類強(qiáng)效鈣拮抗劑，能抑制鈣離子內(nèi)流，選擇性地抑制腦和冠脈的磷酸二酯酶使細(xì)胞內(nèi)CAMP水平上升，從而松弛血管平滑肌， 產(chǎn)生明顯擴(kuò)張血管作用，從而實(shí)現(xiàn)迅速降壓，顯著增加腦血流量，治療高血壓、腦血管病、腦血栓形成或腦溢血后遺癥及動(dòng)脈硬化癥效果顯著，同時(shí)對(duì)冠心病、心絞痛也有一定療效。鹽酸尼卡地平因其高效、適用癥廣和副作用小等優(yōu)點(diǎn)，頗受市場(chǎng)喜愛(ài)。
合成鹽酸尼卡地平的方法是以3-氨基-2-丁烯酸-2'-(N-芐基-N-甲基)胺基乙酯和3-甲基-4-(3'-硝基苯基)-3-丁烯酸甲酯為原料，在惰性溶劑中反應(yīng)，TLC或HPLC跟蹤反應(yīng)至完全，脫色過(guò)濾，濾液濃縮至粘稠，加入結(jié)晶溶劑溶解，活性炭脫色，降溫至適當(dāng)溫度， 鹽酸成鹽結(jié)晶，即可得到高純度的α-晶型鹽酸尼卡地平或β-晶型鹽酸尼卡地平，路線如下：
本發(fā)明的有益效果在于提供了可以得到高純度、高收率的α-晶型鹽酸尼 卡地平或β-晶型鹽酸尼卡地平的合成方法。
藥理作用
1. 本品為鈣通道阻滯劑（慢通道阻滯劑或鈣離子拮抗劑），可抑制心肌與血管平滑肌的跨膜鈣離子內(nèi)流而不改變血鈣濃度。本品具有高度的血管選擇性，對(duì)血管平滑肌的鈣離子拮抗作用強(qiáng)于對(duì)心肌的作用。
2. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中本品擴(kuò)張冠狀血管平滑肌。本品可增加慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的運(yùn)動(dòng)耐受量，減少心絞痛發(fā)作頻率。
3. 本品降低人體外周血管阻力，使血壓下降，可降低輕、中度高血壓患者的收縮壓與舒張壓，但是不改變血壓的晝夜節(jié)律變化。此作用在高血壓患者大于正常血壓者，降壓時(shí)有反射性心率加快和心肌收縮性增強(qiáng)。
4. 本品增加心臟射血分?jǐn)?shù)及心排血量，左室舒張末壓改變不多。
5. 可短暫增加尿鈉排泄。
6. 本品阻滯慢鈣通道而不影響快鈉通道。麻醉狗實(shí)驗(yàn)表明本品擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈并增加局部心肌血流量，但不影響房室傳導(dǎo)。
大鼠分別每日給尼卡地平5、15或45mg/kg，兩年后的結(jié)果表明，甲狀腺增生和瘤形成（濾泡狀腺瘤/腫瘤）隨劑量的增加而增加。對(duì)大鼠的研究顯示這些結(jié)果與尼卡地平誘導(dǎo)的血漿甲狀腺素（T4）水平降低有關(guān)，伴隨血漿促甲狀腺素（TSH）水平的升高。TSH的緩慢增加可引起甲狀腺高度興奮。飲食缺碘的大鼠給尼卡地平一個(gè)月，出現(xiàn)甲狀腺增生，可通過(guò)補(bǔ)充T4防止該現(xiàn)象。小鼠每日給尼卡地平100mg/kg，18個(gè)月后未發(fā)現(xiàn)任何組織的瘤形成和甲狀腺改變。狗每日給尼卡地平25mg/kg，1年后未見(jiàn)甲狀腺病理改變；未發(fā)現(xiàn)尼卡地平影響人的甲狀腺功能（血漿T4和TSH）。在對(duì)微生物指示菌進(jìn)行的生殖毒性試驗(yàn)、小鼠和倉(cāng)鼠的微核試驗(yàn)或倉(cāng)鼠的姐妹染色單體交換試驗(yàn)中均未發(fā)現(xiàn)尼卡地平有致突變作用。雄性大鼠和雌性大鼠口服尼卡地平100mg/kg未見(jiàn)生殖能力損傷。
本品口服吸收完全，20分鐘后血中可測(cè)得本品，血藥濃度峰值出現(xiàn)于服藥后0.5-2小時(shí)（平均1小時(shí)），餐后服用本品血藥濃度降低。由于飽和肝臟首過(guò)代謝，呈非線性動(dòng)力學(xué)特征。口服20、30和40mg本品(一日3次)穩(wěn)態(tài)時(shí)的達(dá)峰濃度分別為36、88和133ng/ml，且個(gè)體差異較大。每日給藥3次，2至3天后血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)時(shí)的血藥濃度比單劑量給藥時(shí)高2倍，平均消除半衰期8.6小時(shí)?？诜?0mg本品穩(wěn)態(tài)時(shí)的生物利用度為35%。本品的血漿蛋白結(jié)合率高（>95%），在不同種屬動(dòng)物間相近。本品在肝臟廣泛代謝，60%從尿中排出，35%從糞便排出，尿中檢測(cè)到的原型藥物小于1%。給藥后48小時(shí)內(nèi)回收的藥物總量為90%。本品不誘導(dǎo)自身代謝，也不誘導(dǎo)肝微粒體代謝酶。由于本品在肝臟廣泛代謝，血藥濃度水平受肝功能變化的影響。嚴(yán)重肝功能失常患者的體內(nèi)藥物濃度高于正常受試者，半衰期明顯延長(zhǎng)。本品在腎功能不全患者（基線血肌酐濃度1.2-5.5mg/dL）體內(nèi)的血藥濃度高于健康受試者。口服30mg（一日3次）本品達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，腎功能不全患者的Cmax和AUC比健康受試者高2倍。
1. 高血壓。
2. 勞力型心絞痛。
1. 較常見(jiàn)者有足踝部水腫、頭暈、頭痛、面部潮紅等。2. 有時(shí)出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）升高。3. 較少見(jiàn)者有心悸、心動(dòng)過(guò)速、心絞痛加重，減少劑量或加β受體阻滯劑可以糾正。4.少有惡心、口干、便秘、乏力、皮疹等。5. 偶有膽紅素、乳酸脫氫酶、膽固醇、尿素氮、肌酐升高；偶見(jiàn)粒細(xì)胞減少。
1.與腎上腺素β受體阻滯劑合用耐受性良好。2.與西咪替丁合用可增加本品的血漿藥物濃度，故應(yīng)注意監(jiān)測(cè)。3.與地高辛合用未見(jiàn)到地高辛血藥濃度升高，但須測(cè)定地高辛血藥濃度。4.與環(huán)孢素合用時(shí)環(huán)孢素血藥濃度升高，須密切監(jiān)測(cè)環(huán)孢素血藥濃度并相應(yīng)減少環(huán)孢素的劑量。5.治療濃度的呋噻米、普萘洛爾、雙密達(dá)莫、華法林、奎尼丁、萘普生加于人體外血漿中不改變本品的蛋白結(jié)合率。
1.肝、腎功能障礙、低血壓、青光眼、孕婦、哺乳期婦女、兒童慎用本品，肝功能不全的患者宜從低劑量（一次20mg，一日2次）開(kāi)始治療。2.充血性心力衰竭患者慎用，特別是在與β受體阻滯劑合用時(shí)。3.本品慎用于急性腦梗塞和腦缺血患者，以防發(fā)生低血壓。4.在治療早期決定合適劑量的過(guò)程中，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)血壓，注意避免5.發(fā)生低血壓。6.本品的最大降壓作用是在血藥峰濃度時(shí)，故宜在給藥后1-2小時(shí)。7.測(cè)血壓；為了解降壓是否滿意，則宜在血藥谷濃度（給藥后8小時(shí)）測(cè)血壓。8.用藥后注意患者反應(yīng)，尤其對(duì)于降壓后心率加快者。9.本品與β受體阻滯劑合用時(shí)，應(yīng)避免突然停β受體阻滯劑，須逐。10. 停用本品時(shí)應(yīng)逐漸減少劑量，并密切觀察病情。
[1] CN201510419406.8 一種合成鹽酸尼卡地平的制備方法
[2] 鹽酸尼卡地平片說(shuō)明書(shū)