544671-78-5 / 2-氯-4-碘煙酸的應用

背景及概述

2-氯-4-碘煙酸是酸類衍生物，可用作有機合成原料，可用于制備線粒體醛脫氫酶-2調節劑。

制備^[1]

2-氯-3-碘吡啶的合成：N-丁基鋰（2.3M己烷溶液，92.47mL，212.69mmol）滴加到2,2,6,6-四甲基哌啶（31.47g，222.82mmol）的四氫呋喃（150mL）溶液中。在-20℃下攪拌1小時后，將混合物冷卻至-78℃，然后滴加2-氯吡啶（23.00g，202.56mmol）的四氫呋喃（150mL）溶液。在-78℃下攪拌2小時后，將混合物用碘（53.98g，212.69mmol）的四氫呋喃（100mL）溶液處理，然后分批加入水（200mL）。將混合物用乙醚（3×100mL）萃取，并將合并的有機層用1.0M鹽酸（50mL），飽和硫代硫酸鈉水溶液（50mL），鹽水（50mL）洗滌并用Na₂SO₄干燥。除去有機溶劑后，殘余物用己烷重結晶，得到產物，為白色固體（35.50g，收率76％）。 ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ6.94-6.97（m，1H），8.14-8.16（m，1H），8.36-8.37（m，1H）。

2-氯-4-碘煙酸的合成：向LDA溶液（通過二異丙胺（33.38mL，235.21mmol）在THF（300mL）和正丁基鋰（95.88mL，2.3M，在-78℃下，在-20℃下，220.51mmol）在-20℃下30分鐘制備）中，滴加2-氯-3-碘吡啶（35.20g，147.01mmol）的THF（300mL）溶液。將混合物在此溫度下攪拌2小時，然后引入CO₂氣體20分鐘。通過加入水（50mL）和2N HCl（200mL）淬滅反應后，將混合物用乙酸乙酯（3×200mL）萃取。將合并的萃取液用Na₂SO₄干燥，過濾，然后真空濃縮。將殘余物用乙酸乙酯和石油醚重結晶，得到產物，為黃色固體（31.60g，收率75.83％）。 ¹H NMR（400MHz，DMSO）：δ7.98（d，J = 5.6Hz，1H），8.12（d，J = 5.6Hz，1H）。

應用 ^[2]

其用于制備線粒體醛脫氫酶-2調節劑：

線粒體醛脫氫酶-2(ALDH2)在細胞核基因組中編碼并且轉運至線粒體中。ALDH2為由四個同一的亞單位構成的四聚體蛋白，各亞單位由500個氨基酸殘基組成。這種四聚體可被視為二聚體的二聚體。形成二聚體的單體之間的界面與形成所述四聚體的兩種二聚體之間的界面不同并且更廣泛。各亞單位由三個主要結構域構成：催化結構域、輔酶或NAD⁺-結合結構域以及寡聚化結構域。

與ALDH2相關的疾病和病況包括缺血應激、慢性自由基相關疾病、急性自由基相關 疾病、對硝化甘油不敏感(例如，在心絞痛和心力衰竭中)、高血壓、糖尿病、骨質疏松癥、癌癥、范科尼貧血、阿爾茨海默病、帕金森病、酗酒(alcoholism)、醇不耐受、醇成癮、醇濫用病癥、醇致醉(alcohol intoxication)、醇依賴、醇類中毒(alcohol poisoning)、醇消耗癥狀以及麻醉藥成癮。

2-氯-4-碘煙酸可用于制備的化合物可為ALDH2的調節劑，即ALDH2的激動劑或ALDH2的拮抗劑。ALDH2的激動劑還適用于降低受試者中如乙醇、甲醇、乙二醇單甲醚、聚氯乙烯、異源醛以及生源醛的化合物的水平。ALDH2的激動劑還適用于降低受試者中在被攝取、吸收或吸入時產生ALDH2的醛底物的化合物的水平。ALDH2的拮抗劑適用于治療或預防如癌癥的病癥，其中所述ALDH2拮抗劑用作標準癌癥療法的佐劑。ALDH2的拮抗劑還適用于治療或預防酗酒和麻醉藥成癮。CN201480025757.4提供用作線粒體醛脫氫酶-2(ALDH2)活性的調節劑的化合物，通式如下：

其中的中間體物16可用于制備各種屬于上述通式的醚類化合物：

中間體物16可由2-氯-4-碘煙酸（中間體12）制得，如下所示：

主要參考資料

[1] PCT Int. Appl., 2011088201, 21 Jul 2011

[2] CN201480025757.4 線粒體醛脫氫酶-2調節劑和其使用方法