541-59-3 / 馬來酰亞胺參與的官能化反應研究進展

馬來酰亞胺是一類海洋天然生物堿和生物活性分子的重要結構母核，例如海洋天然生物堿Granulatimide （ 1 ）、HimanimideA （ 2 ）、Camphorataimide B（3）以及化合物（4）等結構中含有馬來酰亞胺的結構片段[1~3]，具有抗腫瘤和抗菌等多種生物活性，其中Granulatimide（1）對鼠P388 白血病細胞的IC50 為39 μΜ[1]，化合物Himanimide A（2）對LPS 誘導巨噬細胞因子IL-6 抑制作用的IC50 值達到10 μg/mL[2]. 化合物（4）為2017 年Poulsen 等報道的一種特異性 Porcupine（PORCN）抑制劑，也可以有效抑制 Wnt 信號通路，IC50 為0.4 nM[3]，顯示抗腫瘤活性，具有較好的研究價值和應用前景。

圖1 具有重要生物活性的天然產物或生物活性分子的化學結構

鑒于馬來酰亞胺和琥珀酰亞胺類化合物具有廣泛的應用價值，針對這類化合物的合成、反應研究已經成為當前的熱點之一。目前官能化反應主要圍繞馬來酰亞胺的雙鍵展開，包括Michael加成反應、氧化偶聯反應和環加成反應等（圖2）。本文對這些反應的進展進行介紹，探討其在有機合成領域中的應用。

圖2 馬來酰亞胺雙鍵參與的三類主要反應

1．Michael加成反應

馬來酰亞胺參與的Michael加成反應是合成琥珀酰亞胺類化合物一種較為常用的方法。近年來由于手性合成技術的發展，不對稱Michael加成反應也成為眾多科學家的研究熱點之一。

1.1 馬來酰亞胺與碳原子的Michael加成反應

馬來酰亞胺與碳原子化合物發生Michael加成反應是合成3-取代琥珀酰亞胺類化合物的主要合成方法，馬來酰亞胺雙鍵親電性較弱，通常需要Lewis酸活化。

（1）馬來酰亞胺與C(sp2)-H的Michael加成反應

2013年，安玉龍等[4]用Lewis酸ZnCl2或AlCl3作為催化劑，實現了取代吲哚和吡咯對馬來酰亞胺類化合物的Michael加成反應.與使用醋酸作催化劑相比，該方法具有價格便宜、操作簡便、而且對空氣和水很穩定、收率高等優點，是一種制備吲哚琥珀酰亞胺類化合物的有效方法，收率為82~96%（Eq. 1）。

2017年，Li研究小組[5]以[Cp*Co(CO)I2]作為催化劑，N-(2-嘧啶基)吲哚和N-取代基馬來酰亞胺為反應物，AgSbF6和NaOAc為添加劑，三氟乙醇為溶劑，30℃反應得到一系列帶有琥珀酰亞胺結構的吲哚類化合物，收率為45~95%（Eq. 2）。

2017年，Baidya等[6]報道了一種釕催化的苯甲酸鄰位C-H鍵與馬來酰亞胺的芳基化反應。該反應通過加入三環己基氧化膦（Cy3PO）提高釕催化劑反應活性，進一步提高反應收率至60~95%，且底物適用范圍更廣，對各種芳環和芳雜環均具有良好的適用性（Eq. 3）。

（2）馬來酰亞胺與C(sp3)-H的Michael加成反應

2016年，Kim等[7]首次研究了8-甲基喹啉與馬來酰亞胺的sp3C-H官能化反應。以AgSbF6和金剛烷甲酸（AdCOOH）作為添加劑，1,2-二氯乙烷為溶劑，70℃下反應24 h，便能得到加成產物，最高收率達96%。該反應具有良好的官能團耐受性和廣泛的底物適用性，在喹啉環上任意位置帶有吸電子基或供電子基均可發生反應，且具有較好的收率（Eq. 4）。

通常馬來酰亞胺與含活潑亞甲基化合物發生Michael加成反應，生成琥珀酰亞胺類化合物[8]，隨著手性合成技術的發展，其不對稱Michael加成反應有較大進展。2010年，Ye等[9]首次報道了一種手性雙功能硫脲伯胺催化N-取代馬來酰亞胺和α,α-二取代醛的不對稱Michael加成反應。該方法用10 mol%手性二胺作為催化劑，加入10 mol%苯甲酸，在二氯甲烷中室溫反應得到含有一個手性季碳中心的產物，收率85~99%，ee值為91~99%（Eq. 5）。

2011年，Yan課題組[10]報道了氰基乙酸酯和馬來酰亞胺的不對稱Michael加成反應.通過對幾種金雞納堿類和氨基硫脲類手性催化劑的篩選，發現催化效果最佳的是手性叔胺硫脲類Takemoto催化劑，以86~99%收率得到了一系列加成產物，ee值為89~99%（Eq. 6）。

2016年，Jiang等[11]報道了縮二氨酸的手性叔胺（DP-UAA）催化5H-噻唑烷-4-酮和惡唑烷-4-酮與馬來酰亞胺的不對稱共軛加成反應。該反應可高收率的合成一系列含雜環類化合物，收率為82~98%，并且具有良好的立體選擇性，ee值為98~99%（Eq. 7）。

（3）馬來酰亞胺與苯硼酸類化合物的Michael加成反應

2015年，Wu等[12]報道了2,5-二芳基取代的二環[2.2.1]二烯作為配體促進銠催化芳香硼酸和馬來酰亞胺的對映選擇性加成反應。該反應收率為72~99%，且具有較高的對映選擇性，ee值為88~98%（Eq. 8）。此外所合成的琥珀酰亞胺可經氫化鋁鋰還原，生成合成HSD-1抑制劑前體吡咯烷類化合物。

1.2 馬來酰亞胺與雜原子的Michael加成反應

通常在不加催化劑的條件下，硫酚可以與馬來酰亞胺發生Michae1加成，而醇不與馬來酰亞胺反應。2011年，Nair等[13]報道了N-芳基馬來酰亞胺和硫酚（醇）的Michael加成反應。該反應不需要任何催化劑或添加劑，以水作溶劑，在室溫下反應15分鐘可以高收率得到硫代琥珀酰亞胺類產物，收率為80~96%（Eq. 9）。

2018年，Scheidt等[14]報道了Lewis酸和胺堿共催化的胺類與馬來酰亞胺類的共軛加成反應（Eq. 10）。該反應進一步提升了反應速率和轉化率。且這樣方法被成功應用于合成克唑替尼-熒光探針。

2016年，Kang等[15]報道了N-雜環膦酸酯-硫脲化合物作為磷基化試劑與馬來酰亞胺發生硫雜-Michael加成反應合成1-芳基-2,5-二氧吡咯烷基膦酸酯類化合物，收率為44~92%。該反應無需任何催化或添加劑，且反應條件溫和（Eq. 11）。

參考來源：

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