53994-69-7 / 7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸的制備方法及其應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸（簡(jiǎn)稱(chēng)7-ACCA），7-ACCA是合成第二代頭孢菌素頭孢克洛的關(guān)鍵中間體。我國(guó)于20世紀(jì)90年代研制成功頭孢克洛原料藥，但原料藥的合成尚未實(shí)現(xiàn)較大規(guī)模工業(yè)化，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的頭孢克洛制劑主要 依靠進(jìn)口國(guó)外原料藥進(jìn)行分裝，其主要原因是7-ACCA的合成工藝尚未成熟。國(guó)內(nèi)7-ACCA主要是從印度進(jìn)口，印度最大的7-ACCA生產(chǎn)商lupin公司產(chǎn)量達(dá)240t/a。7-ACCA的合成難度大，步驟較多。目前，能制備出7-ACCA的主要工藝路線(xiàn)有兩條：青霉素?cái)U(kuò)環(huán)和7-ACA改造。以青霉素G鉀鹽為原料擴(kuò)環(huán)合成7-ACCA的工藝路線(xiàn)主要有：(1)Lilly路線(xiàn)（先環(huán)合后氧 化），即青霉素G鉀鹽經(jīng)酯化、氧化、噻唑環(huán)打開(kāi)后，先擴(kuò)環(huán)成噻嗪環(huán)，再氧化環(huán)外雙鍵成3- 羥基頭孢菌素（CBG），CBG與氯代試劑反應(yīng)將C-3位羥基置換為氯，然后脫除C-4、C-7保護(hù)基得到7-ACCA，

制備^[2-3]

方法1：一種反應(yīng)條件溫和、安全、污染小、節(jié)能、收率高、生產(chǎn)成本低的制備7-ACCA的方法。包括以下步驟：

1）按照7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯：二甲基甲酰胺：氯化亞砜：二甲基砜=1：5-40：0.3-3：0.005-0.016的質(zhì)量配比，分別稱(chēng)取物料備用；將三分之一的脫水的二甲基甲酰胺加入空的容器內(nèi)，再加入氯化亞砜，控制溫度在0-30℃，攪拌0.5-2小時(shí)；將剩余的三分之二的脫水的二甲基甲酰胺加入另一空的容器，再加入7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯，同時(shí)加入二甲基砜，控制溫度在20-25℃，攪拌溶解，然后將前面制備好的二甲基甲酰胺和氯化亞砜溶液加入此溶液，攪拌并控制溫度在0-30℃，攪拌反應(yīng)2-8小時(shí)后，加入冰水冷卻，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯固體，過(guò)濾并用少量清水清洗，然后真空干燥。本步驟，也可以按照7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯：二甲基甲酰胺：氯化亞砜：二甲基砜=1：5-40：0.3-3：0.005-0.016的質(zhì)量配比，先將全部的脫水的二甲基甲酰胺和氯化亞砜加入空的容器內(nèi)，控制溫度在0-30℃，攪拌0.5-2小時(shí)，再加入二甲基砜，同時(shí)加入7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯，攪拌并控制溫度在0-30℃，攪拌反應(yīng)2-8小時(shí)后，加入冰水冷卻，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯固體，過(guò)濾并用少量清水清洗，然后真空干燥。

2）按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯：對(duì)甲酚=1：2-10的質(zhì)量配比，將7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯加入空的容器內(nèi)，再加入對(duì)甲酚，保持溫度45-50℃，攪拌0.5-2小時(shí)后，按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯：乙酸乙酯：5%碳酸氫鈉溶液=1：5-15：10-30的質(zhì)量比例加入乙酸乙酯和5%碳酸氫鈉溶液萃取，將萃取得到的水層再按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯：乙酸乙酯=1：10-20的質(zhì)量比例，用乙酸乙酯萃取三次，然后按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯：乙酸乙酯：2當(dāng)量濃度鹽酸水溶液=1：5-15:0.2-0.5的質(zhì)量比例，在萃取的水溶液內(nèi)加入乙酸乙酯和2當(dāng)量濃度的鹽酸水溶液，攪拌混合液，收集有機(jī)層進(jìn)行真空濃縮，然后在濃縮液中加入二乙醚，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸固體，過(guò)濾，用二乙醚洗滌，干燥。

3）分別配制3mL/L氨水溶液、5mol/L鹽酸水溶液、0.05mol/L硼酸水溶液備用；按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸：固定化青霉素G酰化酶IPA-750：硼酸水溶液=1：0.65-1:12-18的質(zhì)量配比，在空的容器中加入0.05mol/L硼酸水溶液，用3mL/L氨水溶液調(diào)pH值至7.8，加入7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環(huán)-4-羧酸，攪拌均勻，然后加入固定化青霉素G酰化酶IPA-750，控制溫度在28℃，攪拌并滴加3mL/L氨水溶液，調(diào)整滴加速度使pH值保持在8.0，直到滴加氨水溶液的速度調(diào)整為零而PH值保持在8.0不變時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾回收固定化青霉素G酰化酶IPA-750；按照過(guò)濾后的終止液：甲醇=5：4的體積比加入甲醇，攪拌，冰浴冷卻至0～10℃，用6mol/L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)PH值至4.5-3.5，結(jié)晶3小時(shí)，然后過(guò)濾、真空干燥，得到7-氨基-3-羥基-3-頭孢環(huán)-4-羧酸。制備7-ACCA的方法的工藝路線(xiàn)如下：

方法2：7-ACCA的制備方法，包括有以下步驟：

1)7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸的制備：按7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸對(duì)硝基芐基酯∶水∶丙酮∶保險(xiǎn)粉＝1∶1.5～2∶4～5∶1.5～2的配比，取7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸對(duì)硝基芐基酯，向其中加入水、丙酮和保險(xiǎn)粉，攪拌下滴加稀氨水溶液調(diào)pH至7.0～7.2，控制溫度40～45℃，反應(yīng)3～6小時(shí)，過(guò)濾，所得濾液滴加稀鹽酸，調(diào)pH至2～3，析出結(jié)晶、抽濾、洗滌和干燥，得7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸；

2)7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸(7-ACCA)的制備：按7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸∶水∶固定化青霉素G酰化酶＝1∶15～20∶0.25～0.3的配比，取7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸，向其中加入水，攪拌下滴加稀碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至7.0～7.2，物料溶解，加入固定化青霉素G酰化酶，攪拌下滴加稀碳酸鈉溶液調(diào)pH至7.9～8.0，反應(yīng)完成后抽濾，除酶，濾液滴加稀鹽酸，調(diào)pH至2～3，析出結(jié)晶、抽濾、洗滌和干燥，得7-ACCA產(chǎn)品。

應(yīng)用^[3]

7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸可用于制備頭孢克洛。頭孢克洛由于療效好、安全、致敏性低，適合于各類(lèi)人群，有兒童抗生素美稱(chēng)。目前，我國(guó)的頭孢克洛主要依賴(lài)進(jìn)口，國(guó)內(nèi)產(chǎn)量不高，主要原因是生產(chǎn)頭孢克洛的母核7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸的技術(shù)不成熟，不能大批量生產(chǎn)，制約了頭孢克洛生產(chǎn)的發(fā)展。

主要參考資料

[1] CN201310300159.0一種7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸的合成方法

[2] CN201310723331.3一種制備7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸的方法

[3] CN201110095656.27-ACCA的制備方法