5394-63-8 / 2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮的制備和應用

背景及概述^[1]

2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮是一種醫藥中間體，可由3-氧代丁酸叔丁酯和丙酮為原料通過一步反應制備得到。2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮可用于制備阿普斯特的中間體(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺。

制備^[1]

在0°C下，將濃H₂SO₄（0.530 mL）滴加到3-氧代丁酸叔丁酯（1.63 mL，10.0 mmol，1.00eq）的丙酮（10.0 mL）和Ac₂O（10.0 mL）溶液中。加熱5小時，將反應混合物加入1M HCl中，用乙酸乙酯萃取水層，用飽和NaHCO₃水溶液和鹽水洗滌合并的有機層，用MgSO₄干燥，過濾，除去溶劑，通過柱純化殘余物。硅膠色譜純化（0％至30％乙酸乙酯的己烷溶液），得到2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮。

應用^[2]

2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮用于合成(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺方法如下：

(1)制備手性催化劑I：

將2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)-α-羥基-N-甲基-2-苯乙酰胺(165.1mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)溶液中。攪拌回流過夜，將反應混合液冷卻至50℃，真空除去溶劑。粗產品經硅膠柱層析純化(正己烷：乙酸乙酯的體積比為20：1)分離純化得到187.0mg白色固體化合物，產率75％。

將上述白色固體化合物(498.6mg,2mmol)，醋酸銨(77.1mg,1mmol)，六次甲基四胺(140.2mg)溶于5mL二氧六環中，在100℃加熱反應30分鐘。冷卻至常溫，加水，用二氯甲烷萃取，收集有機相。有機相濃縮后，經硅膠柱層析純化(正己烷：乙酸乙酯的體積比為10：1)得368.7mg淡黃色手性催化劑I，產率75％。

(2)制備(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺：

將1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(1.0當量)、手性催化劑I(1.2當量)、三氟乙酸(0.3當量)，溶于200mL四氫呋喃中，于50℃中劇烈攪拌反應24h，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，收集有機相。有機相濃縮后，得白色粗產品，產率為90％，ee值為97％。

將上述粗產品用1.5倍質量的二氯甲烷加熱溶解，降至室溫析晶，抽濾，得到精品產物，收率為85％，ee值為99％。

參考文獻

[1] Shinichiro, Fuse, Hayato, et al. Rapid and Structurally Diverse Synthesis of Multi-Substituted β-Keto Amide Derivatives Based on a Dioxinone Scaffold[J]. European Journal of Organic Chemistry, 2014, 2014(22):4854-4860.

[2] [中國發明] CN202011137519.6 （S）-1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺酰基）乙胺的合成方法