53885-35-1 / 鹽酸噻氯匹定的應用

【概述】

鹽酸噻氯匹定(ticlopidinehydrochlo-ride),化學名5-(2-氯芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶鹽酸鹽,臨床上用于與血栓有關的心、腦血管疾病,是法國Sanofi公司開發的血小板聚集抑制劑,1978年首次在法國上市,1991年美國FDA批準在美國上市,目前已在大多數國家銷售。我國于1988年批準進口,商品名為“抵克利得”(ticlid)。

【藥理作用】

藥理研究表明, 噻氯匹定通過阻斷血小板上纖維蛋白原的受體,使所有與血小板聚集作用相關的物質如ADP,AA,TXA2、膠原、凝血酶誘導的血小板聚集失去活性,同時具有降低血小板粘附性,改善微循環的作用。體外試驗發現: 噻氯匹定能抑制血小板在玻璃板上的粘附,無疑進一步抑制血小板的聚集和釋放乃至血栓的形成。其作用機制可能是改變了膠原和微纖維、血聚因子Ⅷ相關蛋白、血小板膜糖蛋白I(GIP)三種成分中的一種、二種或全部。 因此, 噻氯匹定減少血小板的粘附、抑制血小板的聚集、抑制活性物質的釋放、增強血小板的解聚作用,對血小板聚集的各個階段均有抑制作用,是首屈一指的廣譜血小板聚集抑制劑,而且停藥后,大多數患者的出血時間和其它血小板功能檢查可在1周內恢復至正常。

【藥效動力學】

噻氯匹定口服極易吸收,快速而且完全,一般2h后血藥濃度達高峰,餐后服用可增加生物效應,事先服用制酸劑則可使藥物的吸收減少。吸收后主要在肝臟氧化代謝,其代謝物乙酮噻氯匹定的抗血小板作用為其母體的5~10倍?？诜缏绕ザǖ纳锢枚?0%-90%,服藥24-48h即可抑制血小板的聚集,蛋白結合率約為98%,消除半衰期為24一96h,正常服藥最后一個劑量后72h仍有作用,60%的活性成分轉變為代謝物由糞便排出。但對肝腎功能不良的患者,其藥動學的改變目前尚未有充分的研究。

【制備方法】

1.以噻吩乙胺(3)為原料制得主環4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-C]吡淀(5),繼而與2-氯氯芐(6)縮合后成鹽酸噻氯匹定。 2.噻吩乙醇為原料,經對甲苯磺酰氯磺酰化后與2-氯芐胺縮合制得N-(2-氯芐基)噻吩乙胺,最后與甲醛環合、成鹽酸噻氯匹定。 3.噻吩甲醛經與硝基甲烷縮合、還原、與甲醛縮合、環合制得主環4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶,然后用2-氯氯芐進行N-烴化、成鹽制得鹽酸噻氯匹定。具體實驗步驟如下：

（1）2-硝基乙烯噻吩(2) 將噻吩甲醛(56g,0.5mol)、硝基甲烷(61g,1mol)、甲醇(1000ml)投入反應瓶中,用鹽水浴冷卻至0℃以下,滴加40%氫氧化鈉溶液(100 g,1 mol),維持溫度在5℃以下,約2 h滴畢,繼續攪拌4 h。加入水300ml,在攪拌下慢慢倒入含濃鹽酸100 ml的冰水中,析出黃色沉淀。過濾、水洗、烘干,得黃色固體2。

（2）2-噻吩乙胺(3) 將硼氫化鉀(54 g,1 mol)、四氫呋喃(500 ml)投入反應瓶中,于0℃慢慢滴加三氟化硼乙醚(150 ml,1.2 mol),加畢于0～5℃攪拌2 h。滴加2(31 g,0.2 mol)在四氫呋喃(300 ml)中的溶液,約1 h滴畢。于室溫攪拌24 h,加入甲苯(500 ml)。蒸餾,當內溫達到90℃時,改成回流,回流1 h后冷至0°C加入水(100 ml),用1 mol/L鹽酸(500 ml)慢慢酸化。加熱至80℃,攪拌1 h,冷至40～50℃。分取水層,甲苯層用1 mol/L鹽酸(200ml)洗,合并水層,用氫氧化鈉溶液調至pH13。用二氯甲烷(500 ml× 3)提取,提液合并,用水(200 ml)洗,用無水硫酸鎂干燥。過濾,濾液回收二氯甲烷得黃色油狀物3。

（3）2-噻吩乙基亞甲胺(4) 將3(12.7 g,0.1 mol)投入反應瓶中,在攪拌下于室溫滴加36%甲醛水溶液(10 g,0.12 mol)。滴畢,回流3 h。用二氯甲烷(150×3)提取,提液合并,用水(50 ml)洗,濃縮得淡黃色油狀物4。

（4）4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶(5) 將4(13.9 g,0.1 mol),6 mol/L鹽酸(28 ml)投入反應瓶中,于室溫攪拌6 h。加入氫氧化鈉溶液至pH13,用二氯甲烷(200 ml×3)提取,提取液合并,用水(100 ml)洗,加入無水硫酸鎂干燥。過濾,濾液回收二氯甲烷得淺黃色油狀物5粗品(13.9 g,100% )。無需純化,直接投入下步反應。

（5）鹽酸噻氯匹定(1) 將5(13.9 g,0.1 mol)、2-氯氯芐(16.1g,0.1 mol)、三乙胺(15 g,0.15 mol)、乙腈(150 ml)投入反應瓶中,于室溫攪拌4 h。減壓回收乙腈,加入甲苯(100 ml)和水(100ml),攪勻,分取甲苯層,水層用甲苯(50 ml×3)提取,甲苯液合并,用水(50 ml×3)洗,加入無水硫酸鎂干燥。過濾,用氯化氫異丙醇溶液調至pH2,攪拌0.5 h,放冷,過濾,得淺黃色固體。用無水乙醇重結晶得白色固體1。

圖1為鹽酸噻氯匹定的合成路線

【應用】　

1.預防血栓栓塞性卒中 噻氯匹定用于預防血栓栓塞性卒中效果顯著。噻氯匹定對全部血液流變學指標并無明顯影響,但可以明顯抑制過度亢進的血小板聚集功能,從而治療這類血栓性疾病。

2.治療不穩定型心絞痛: 噻氯匹定可治療急性心肌梗死，噻氯匹定對冠心病心絞痛患者血小板聚集有抑制作用。

3.減少間歇性跛行的危險并發癥: 噻氯匹定在降低間歇性跋行患者的心、腦血管疾病的發生率和死亡率方面具有肯定的良好效果。

4.治療糖尿病性視網膜病變: 噻氯匹定使微血管病的發展減少2/3,說明能明顯減慢早期糖尿病視網膜病變的發展。

5.減少冠脈旁路搭橋術后的血管閉塞 靜脈的主動脈一冠狀動脈旁路術后早期的血管閉塞主要由血栓形成所致,晚期的閉塞則主要由血流動力學因素或血小板源性生長因子所產生血管內膜纖維性增生之故。任何時間移植血管通暢的患者均常見于噻氯匹定組,尤其是在無終末動脈移植的患者中,這種差別特別明顯。

6.抑制慢性血液透析后血栓形成: 當尿毒癥患者需要做動靜脈分流時,在手術前給予噻氯匹定會降低血管閉塞的發生率及減少血塊或重建導管裝置的機會。此外,噻氯匹定會減少透析時白細胞下降的程度,促進人造腎的功能及降低透析時肝素的劑量。

【不良反應】

噻氯匹定的最常見不良反應是胃腸不適及皮疹。約有10%的患者有胃腸不適、惡心或腹瀉,偶而需要停藥,與食物共服可減輕。白細胞或血小板減少偶見,發生率低于1%,罕有粒細胞缺乏癥,暫時轉氨酶升高或黃疽極偶見,且停藥后即消失。近期胃出血、腦出血、妊娠、有出血傾向、白細胞或血小板減少癥忌用。不宜與肝素、雙香豆素或非幽體類抗炎藥阿司匹林同用。對本藥或賦形劑過敏、造血障礙者、出血患者、嚴重肝功能障礙者,禁忌本品。同時還必須注意,外科手術前1周起應停用本品。

【主要參考資料】

[1]岑均達.鹽酸噻氯匹定的合成[J].中國醫藥工業雜志,1997(05):5-7.

[2]丁國華.鹽酸噻氯匹定的藥理與臨床[J].現代中西醫結合雜志,2001(04):379-380.

[3]吳曉燕,吳余祝.鹽酸噻氯匹定的藥理與臨床[J].黑龍江醫藥,2000(06):366-368.