53123-88-9/雷帕霉素的故事起源于巨人石像？

雷帕霉素（rapamycin，rapamune，圖1）又名西羅莫司（sirolimus），從結構上講為大環內酯類化合物，來源于只存在于復活節島上的一種微生物Streptomyces hygroscopicus，是鏈霉素（streptomycin）來源微生物Streptomyces griseus的近親，鏈霉菌屬Streptomyces中產生了2個偉大的藥物。1999年9月，美國食品藥品管理局（US Food and DrugAdministration，FDA）批準將雷帕霉素作為免疫抑制劑用于腎移植抗排異治療，商品名為Rapamune。2015年5月FDA批準雷帕霉素作為孤兒藥用于治療罕見的淋巴管肌瘤（lymphangioleiomyomatosis，LAM），這也是第一個獲批準用于這類罕見病的藥物。2016年7月美國化學與工程新聞雜志（Chemical & EngineeringNews）在封面報道了這個神奇的藥物（圖2）[2]。

2016年9月21日湯森路透（Thomson Reuters）更是預測發現雷帕霉素作用靶點和作用機制的3位生物化學家可能獲得2016年度諾貝爾化學獎。雖然最終3位科學家沒有獲得2016年諾貝爾獎，但他們對雷帕霉素的研究成果意義重大。而對發現雷帕霉素做出重要貢獻的微生物學家Georges L. Nógrady（1919—2013，圖3）與化學家Surendra N.Sehgal（1932—2003，圖3）博士均已過世，本文對雷帕霉素進行簡要介紹，并以此紀念這2位逝去的科學家。

雷帕霉素的發現與研發

遙遠而神秘的復活節島位于東南太平洋上，面積約117平方公里，形狀近似三角形，由3座火山組成，距離最近的陸地約2 000多公里，是一個與世隔絕的孤島。當地居民將該島稱作Rapa Nui或TePito te Henua（意為“世界之臍”）。島上矗立著1 000余座古代巨石像“摩埃（moai）”，復活節島因此聞名于世，而雷帕霉素的故事也起源于這些巨人石像。

1964年國際衛生組織（World Health Organization）和加拿大醫學會（the Medical ResearchCouncil of Canada）組織的一個由麥吉爾大學（McGillUniversity）外科醫生StanleyC. Skoryna（1920—2003，圖3）率領的由醫生和科學家組成的40余人科學考察探測隊（Medical Expedition toEaster Island，METEI）乘加拿大海軍HMCS Cape Scott號于1964年11月16日從愛德華王子島（Halifax）出發到南太平洋的復活節島開始了為期4個月的科學考察，科考隊此行目的是研究島上原住民的遺傳性、生活環境和常見疾病[3]。在科考隊中，來自加拿大蒙特利爾大學（Université de Montreal）的微生物學家Georges L. Nógrad負責采集植物和收集土壤標本。他發現島上的居民不患破傷風，這種感染經常在有馬匹的地方發生，但是在復活節島上不僅馬匹數量眾多，而且當地居民從不穿鞋，赤腳會大大增加接觸破傷風孢子的機會。為了探明其中的原因，Georges L. Nógrad從復活節島上采集了60余份土壤樣品進行研究，卻僅在一份樣品中發現了破傷風孢子，隨后他停止了分離工作，并將樣品轉交給了位于蒙特利爾的Ayerst制藥公司研究中心。從此經歷了幾年的曲折之后，才由當時在Ayerst公司工作的SurendraN. Sehgal博士從中發現了雷帕霉素。

Surendra N. Sehgal出生在巴基斯坦一個名叫Khushab的小村莊，印巴分治后舉家遷往印度新德里。1957年于英國獲得博士學位后前往加拿大作博士后（NationalResearch Council of Canada，Ottawa），1959年加入Ayerst-McKenna-Harrison研究所的微生物研究室（Claude Vézina博士團隊）從事微生物天然產物研究。1972年Sehgal從復活節島土壤樣品中的細菌Streptomyces hygroscopicus代謝物里分離出一種物質，發現其具有很好的抗炎作用[4-6]，為了紀念其發現地，Sehgal取當地語言對復活節島的稱謂“RapaNui”，將這種物質命名為rapamycin（雷帕霉素）。Sehgal把雷帕霉素樣品送到美國癌癥研究所（National CancerInstitute），發現其對實體腫瘤也具有很好的抑制作用[7]。此后，雷帕霉素的化學結構通過X射線衍射法得到了確定[8-9]。

但是由于Ayerst公司內外種種原因，對于雷帕霉素的研究并沒有沿著藥物開發的方向深入進行，相反1983年公司關閉了在蒙特利爾的研究所，剩下部分核心人員轉移到了新澤西的普林斯頓，雷帕霉素的研究與開發計劃也一度中止，Sehgal只能把雷帕霉素樣品放在家中的冰柜里儲存，直到1987年Wyeth（惠氏）和Ayerst兩家公司合并后，此項研究才開始有了轉機。1988年，Sehgal終于說服新的管理層，關于雷帕霉素的研究得以繼續。Sehgal及其團隊很快發現雷帕霉素除了具有抗炎活性外還具有抑制免疫系統的作用[10]。

20世紀80年代是抑制自身免疫藥物熱潮期，1983年作為諾華（Novartis）集團成員之一的山德士（Sandoz）公司剛剛研發了第1個器官移植免疫抑制劑環孢霉素（cyclosporin A），并很快成為公司的重磅產品。與此同時，1987年日本藤澤（Fujisawa）制藥也報道了他們從土壤微生物Streptomyces tsukubaensis中得到的免疫抑制劑FK-506（圖5），

其結構一半與雷帕霉素相同[11]。20世紀80年代末期到90年代初期，FK-506的活性研究完成，很快在1994年作為第1個大環內酯免疫抑制劑被美國FDA批準上市，通用名為Tacrolimus（他克莫司），最初作為肝臟的器官移植免疫抑制劑，后來擴展到其他類型的器官移植。在FK-506活性和結構的啟示下，惠氏公司的藥物化學家和藥理學家都對雷帕霉素產生了濃厚的興趣，他們把研究焦點放在劑型開發上，成功制備出雷帕霉素口服劑。

1998年12月15日雷帕霉素臨床試驗即將完成時，惠氏公司向美國FDA遞交了新藥申請（new drug application）；1999年2月1日，雷帕霉素獲得FDA優先評價資格（priority review status），并于7月27日通過了評審；1999年9月15日，距遞交新藥申請僅僅過了9個月，惠氏公司拿到了FDA正式批文，隨后在加拿大等國家相繼批準了該藥的使用。2009年惠氏被輝瑞（Pfizer）收購，雷帕霉素被重新包裝為rapamune（雷帕鳴）、sirolimus（西羅莫司）。

本文是作者所編寫《天然藥物化學史話》系列文章之一[53-55]。本文大部分圖片來源于網絡，特此感謝。

此文摘自：王于方，付 炎，吳一兵，張嫚麗，李力更，霍長虹. 史清文天然藥物化學史話：雷帕霉素 [J]. 中草藥, 2017, 48(4): 623-628.