5307-14-2/2-硝基對苯二胺的制備方法

背景及概述^[1-4]

2-硝基對苯二胺又叫2-硝基-1,4-苯二胺，是一種重要的醫藥原料，可用于合成瑞替加濱、艾普拉唑、依佐加濱等藥物。

制備^[1]

將0.5摩爾(約103.1克)1，4?對苯二胺硫酸鹽I、1.1摩爾(約231克)分析純三氟乙酸酐、1.6摩爾(約162克)三乙基胺和250毫升分析純二氯甲烷，加入反應器中，室溫下充分攪拌1小時。過濾，得到142.5克N1，N4?二三氟乙酰基?對苯二胺II。

將N1，N4?二三氟乙酰基?對苯二胺II(60.3克，0.2摩爾)加入到300毫升分析純乙酸酐中，充分攪拌以形成懸浮液。室溫下向反應體系中滴加25毫升分析純濃硝酸。滴加完畢后繼續攪拌6小時。然后將反應液過濾，濾餅先后用200毫升水和200毫升分析純乙酸乙酯各洗滌一次。充分干燥后得到36.3克N1，N4?二三氟乙?；?2?硝基?對苯二胺III。

將36.3克N1，N4?二三氟乙?；?2?硝基?對苯二胺III、53克碳酸鈉和400毫升水加入反應器中，加熱回流1小時。反應結束后將反應體系降至室溫。將反應體系抽濾得到16.1克2-硝基對苯二胺。三步反應總產率為50％；產物為紅黑色固體，熔點為136-137℃。核磁共振氫譜：(¹HNMR，300MHz，d?DMSO)δ7.45(s，1H)，7.07(s，1H)，6.90(s，2H)，5.03(s，2H)；質譜(EI)：153(100)，107(99)。

應用^[2-4]

CN201310309028.9提供了一種瑞替加濱中間體的制備方法，瑞替加濱為合成的氨基吡啶類似物，具有諸如抗驚厥、解熱和止痛的活性，可阻斷鈉和鈣電流，增強神經元細胞中GABA所誘導的電流等。包括以下步驟：對氟苯甲醛與2-硝基對苯二胺在醇溶劑中，在還原劑的作用下發生反應，得到2-氨基-5-[(4-氟芐基)氨基]-1-硝基苯，所述還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。本發明還提供了一種瑞替加濱的制備方法。本發明無需使用有毒溶劑和昂貴的催化劑，經濟環保、成本較低，而且無需復雜的后處理。同時，本發明以三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉作為還原劑，一鍋法反應較為完全，大大提高了目標產物的產率。實驗表明，本發明提供的制備方法的產率可達90%以上。

CN201310702091.9提供了一種艾普拉唑的制備方法，艾普拉唑（Ilaprazole）是新一代質子泵抑制劑（PPI），化學結構屬于苯并咪唑類衍生物。該藥物由韓國一洋藥品株式會社研發，并由麗珠集團率先上市。本方法以2-硝基對苯二胺為起始原料通過上述路線制備重要中間體5-(1H-吡咯-1-基)-2-巰基苯并咪唑，再對接、氧化得到艾普拉唑，本發明不僅提供了一種新的合成路線，同時提供了艾普拉唑純化的新方法。該合成路線收率較高，操作簡單，無需特殊設配，易于工業化生產。純化方法操作簡單，一次處理得到產品，無需反復純化，節省大量人力物力和時間，并且產品純度高，質量好。

CN201310131178.5公開了依佐加濱的中間體4-(4-氟芐基氨基)-1,2-苯二胺的合成方法。依佐加濱（Ezogabine），化學名稱：N-[2-氨基-4-（4-氟芐氨基）苯基]氨基甲酸乙酯二鹽酸鹽，商品名：Potiga，是由Valeant制藥公司和葛蘭素史克(GSK)公司合作開發的一種新型抗癲癇藥物。該藥是一種神經元鉀離子通道開放劑，2011年3月在歐洲上市，稱為瑞替加濱(retigabine)，商品名：Trobalt。2011年6月由美國FDA批準用于輔助治療成年人部分性癲癇發作。本發明以2-硝基對苯二胺和對氟苯甲醛為原料,經親核加成/脫水、還原兩步反應一鍋法得到中間體4-(4-氟芐基氨基)-2-硝基苯胺(式B)。用硫酸銨-硼氫化鈉系統還原4-(4-氟芐基氨基)-2-硝基苯胺合成依佐加濱中間體4-(4-氟芐基氨基)-1,2-苯二胺。反應具有時間短、后處理簡便，收率高等優點。

主要參考資料

[1]FromFamingZhuanliShenqing,101935284,05Jan2011

[2]CN201310309028.9瑞替加濱中間體的制備方法和瑞替加濱的制備方法

[3]CN201310702091.9一種艾普拉唑的制備方法

[4]CN201310131178.5一種合成依佐加濱中間體的方法