53016-31-2 / 甲基孕酮的制備方法

概述^[1][2]

活性物質(zhì)甲基孕酮(17-去酰諾孕酯；13-乙基-17-羥基-18，19-二 去甲-17-α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮-肟)作為性激素屬于孕激素類物質(zhì)。甲基孕酮抑制黃體生成素(LH)的釋放并因此起抑制排卵的作用。相比前藥諾孕酯或前藥諾孕酯的其它代謝產(chǎn)物，如3-酮諾孕酯和左炔諾孕酮，甲基孕酮的優(yōu)點(diǎn)在于其較低的雄激素作用。

制備方法^[1]

步驟1

d-（17α）-13-乙基-17-乙酰氧基-18,19-二硝基-4-烯-20-炔-3-酮（醋酸炔諾孕酮）的合成

在氮?dú)庀?，向攪拌的d-炔諾孕酮10g（約0.03mol）（純度93％）、100ml乙酸，6ml（0.063mol）乙酸酐的懸浮液中加入2g無水氯化鋅和1.6ml 6.7％氯化氫的乙酸溶液。懸浮液在幾分鐘內(nèi)變得清晰。繼續(xù)攪拌20分鐘，加入5ml水，再攪拌15分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入3ml 18％鹽酸水溶液，再攪拌45分鐘。然后將反應(yīng)混合物倒入600ml冰水中，濾出沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌并干燥。純化粗標(biāo)題化合物。產(chǎn)量：15.4g（90.47％）。 Mp：204-205℃。[α] D = -25°（c = 1％氯仿）。

步驟2

d-（17α）-13-乙基-17-乙酰氧基-18,19-二硝基-4-烯-20-炔-3-酮-肟（Norgestimate）

在氮?dú)庀?，向醋酸炔諾孕酮（12g， 0.033mol）中加入120ml乙酸和9.44g（0.1mol）乙酸羥基銨。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后將其倒入1升水中。濾出沉淀的晶體，用水洗滌并在40℃以下真空干燥。將得到的12.2g粗產(chǎn)物溶于250ml沸騰的乙醇中，用1.2g活性炭澄清，過濾炭后，將溶液濃縮至原始溶液的約20％。將如此獲得的含有結(jié)晶產(chǎn)物的溶液冷卻至0℃并在該溫度下保持12小時(shí)。濾出沉淀的晶體，用乙醇洗滌并在40℃以下干燥，得到11.0g（88％）標(biāo)題化合物。 Mp：224-226℃。

步驟3

d-（17α）-13-乙基-17-羥基-18,19-二硝基-4-烯-20-炔-3-酮-肟（甲基孕酮）

在氮?dú)庀?，?0-28℃下，向 50.0g Norgestimate中加入500ml甲醇，17.04g（0.406mol）氫氧化鋰一水合物。攪拌約30分鐘后，得到均勻溶液，溫度升高10℃。將反應(yīng)混合物在25-35℃下攪拌3小時(shí)，并通過薄層色譜檢查反應(yīng)完成。然后將反應(yīng)混合物倒入10升水中的5升水中（懸浮液的pH約為13），用14.7毫升（0.25摩爾）乙酸將懸浮液的pH調(diào)至7.5-9。將如此獲得的懸浮液攪拌20分鐘，然后濾出結(jié)晶產(chǎn)物并用2×200ml水洗滌。檢查濾液的pH并重復(fù)洗滌直至濾液的pH為7-7.5。將過濾的粗產(chǎn)物在50℃下干燥。將得到的45g粗產(chǎn)物在25-30℃下溶于440ml乙醇中，然后加入2.2g木炭。攪拌20分鐘后，濾出澄清器并用乙醇洗滌。然后在劇烈攪拌下將濾液倒入4.4升水中，溫度為10-25℃。濾出所得產(chǎn)物，用水洗滌并在50℃下干燥，得到42.0g（94.8％）甲基孕酮。熔點(diǎn)：110-130℃。含水量：0.4％。

主要參考資料

[1] From PCT Int. Appl., 2005000868, 06 Jan 2005

[2] [中國發(fā)明] CN200780015334.4 包含甲基孕酮的透皮治療系統(tǒng)用于避孕和激素替代療法