手機掃碼訪問本站
微信咨詢
【背景及概述】[1][2]
米托坦(mitotane)，化學名為1-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2,2-二氯乙烷，由 Bristol-Myers Squibb 研發，2004年HRA Pharma公司獲歐盟專賣藥品委員會獲準將米托坦用于治療腎上腺皮質癌或皮質功能亢進誘發的庫欣綜合征。本品能選擇性地使腎上腺皮質束狀帶及網狀帶細胞萎縮、壞死，但不影響球狀帶，故醛固酮分泌不受影響。
【制備】[1]
用2和氯仿在氫氧化鉀甲醇溶液和DMF 中反應得到3，收率94%，操作簡便；3 經鋁汞齊還原得到 4，4與氯苯在濃硫酸作用下反應得米托坦。工藝操作簡便，各中間體均無需分離，總收率為27.3%，純度 99.5%。米托坦的合成路線見圖1。
【臨床應用和適應癥】[2]
卵巢癌的復發率較高，復發者中位生存期僅為12～24個月。研究發現，卵巢癌的復發與卵巢癌細胞產生耐藥有關。多藥耐藥是指腫瘤細胞對多種結構不同、 功能各異的藥物細胞毒性和細胞生長抑制藥物抵抗和耐受，是腫瘤耐藥的主要形式，也是導致惡性腫瘤化療失敗和不良預后的重要原因。卵巢癌細胞可能通過細胞膜或細胞核上某些蛋白的作用，如P-gp、多藥耐藥相關蛋白(MRP)、 肺耐藥蛋白(LRP) 和乳腺癌耐藥相關蛋白(BCRP) 等發揮一種類似"藥泵" 的機制， 調節藥物攝入和外流，使細胞內藥物外排增加或將細胞內藥物形成囊泡加以隔離，導致細胞內藥物濃度降低或藥物分布發生變化，進而使藥物不能達到有效抑制細胞增殖的濃度，腫瘤細胞耐藥由此發生。因此通過逆轉腫瘤細胞多藥耐藥，可增加化療敏感性，達到控制腫瘤復發的目的。
P-gp是由 MDR1基因編碼的分子量 170 kD 的轉運蛋白超家族成員。在體內參與上皮細胞的分泌及排泄，具有屏障和解毒作用，并與內分泌及免疫有關。P-gp通過ATP提供能量，可將胞內毒性產物泵出細胞，從而對組織細胞起保護作用。但在腫瘤狀態下，P-gp可在腫瘤細胞膜內大量表達從而將化療藥物主動轉運至腫瘤細胞外，降低細胞內化療藥濃度，導致耐藥產生。因此抑制 P-gp 有望逆轉腫瘤耐藥，增強抗腫瘤藥敏感性。
最新研究發現，米托坦是P-gp 高親和力底物，具有特異性抑制 P-gp 的作用。有文獻報道，米托坦分別與多柔比星、VCR、依托泊苷合用，均能增加腎上腺皮質癌患者的化療敏感性和延長其生存期。本研究證實，OVCAR-3 /ADM 高表達P-gp，對ADM高度耐藥，同時對其他抗腫瘤藥物產生了交叉耐藥性。而單獨使用米托坦對卵巢癌細胞的作用較弱，僅在高濃度時才表現出強的抑制腫瘤細胞生長作用，而當聯合應用米托坦和ADM 時腫瘤細胞生長受到了明顯的抑制， 抑制率明顯高于ADM 組及米托坦組且呈劑量依賴性，提示米托坦可增強 OVCAR-3/ADM 對ADM 的敏感性;Western blot 結果顯示米托坦組及聯合用藥組P-gp蛋白表達較對照組及 ADM 組明顯下調，說明米托坦可能通過抑制 OVCAR-3 /ADM 的 P-gp 蛋白表達從而逆轉卵巢癌細胞多藥耐藥， 增強腫瘤細胞對藥物的敏感性。關于米托坦下調 P-gp 蛋白的具體機制還有待進一步研究。
內質網應激反應是細胞的一種適應性應答方式。內質網應激可產生兩種截然不同的結局， 適當的內質網應激促進細胞存活，劇烈、持續的內質網應激則促進細胞壞死。米托坦是目前治療ACC最常用的藥物，內質網應激是其抗腫瘤作用的機制之一。
本研究發現，米托坦可呈濃度依賴性抑制人ACC細胞 SW13 及 H295Ｒ 增殖， H295R細胞對米托坦較 SW13 細胞更敏感。作用48 h時米托坦對 H295R和 SW13細胞的IC50 (分別為18.42μmol /L和62.37 μmol/L)均在臨床推薦的血藥濃度范圍( 43.75~87.5μmol/L) 內，與其他研究結果相似?？ǚ亲裘缀兔淄刑箍鼓[瘤作用的機制均包括內質網應激，因此推測二者聯用可能增加米托坦的抗腫瘤作用。本研究中卡非佐米和米托坦聯合應用對H295R和SW13 細胞存在序貫依賴性的協同作用。以卡非佐米+米托坦、卡非佐米→米托坦及米 托 坦→ 卡非佐米三種給藥方式處理H295R和SW13細胞48h， MTT 檢測結果顯示， 在IC50和2倍IC50 濃度條件下，卡非佐米 + 米托坦及卡非佐米→米托坦兩種給藥方式均可明顯抑制H295R和 SW13 細胞增殖，但后者的抑制作用更顯著; 兩種給藥方式下兩藥的 CI 值均＜1，提示存在藥效的協同作用。
【主要參考資料】
[1]鄧莉平,陶偉鋒,王瑋,張泳,吳春雷.米托坦的合成[J].中國醫藥工業雜志,2012,43(03):170-171.
[2]李一春,張海濤,秦勇.米托坦逆轉P-gp介導的人卵巢癌細胞的耐藥作用及機制探討[J].山東醫藥,2013,53(42):19-22.
[3]韋慶臣,譚茹尹,楊海燕,黃振興,梁杏歡,秦映芬,羅佐杰.卡非佐米聯合米托坦對人腎上腺皮質癌細胞H295R、SW13增殖及細胞周期的影響[J].山東醫藥,2017,57(48):23-27.